Ci sono momenti nella storia dei risultati scientifici che mettono a confronto la fine di un'era e l'inizio di una nuova fase della realtà per l'umanità.
Il significato di questi punti di flesso è talvolta evidente. Il primo passo dell'astronauta della NASA Neil Armstrong sulla superficie della luna, il 20 luglio 1969, segnò una nuova fase di esplorazione dello spazio. Altri progressi richiedono molti anni perché si manifesti il significato storico, con un impatto che si apprezza nel corso dei decenni. Questo è stato il caso dello sviluppo dell'orologio meccanizzato del 15 ° secolo e dell'invenzione del telefono nel 1876.
I tentativi di liberare le persone dal loro carico di cancro risalgono al 1600 a.C. quando la malattia fu riconosciuta per la prima volta. Ma l'idea di utilizzare il sistema immunitario di un paziente per eliminare i tumori aggressivi è più recente. Il premio Nobel Paul Ehrlich ha inizialmente postulato che il sistema immunitario potrebbe controllare i tumori più di 120 anni fa. Da allora, i ricercatori hanno cercato di rafforzare il sistema immunitario per spazzare via i tumori.
Questa settimana, il premio Nobel 2018 in fisiologia o medicina è stato assegnato a James P. Allison e Tasuku Honjo per le scoperte che hanno portato a nuove medicine che attivano il sistema immunitario e lo spingono a combattere i tumori. Queste terapie possono sconfiggere anche le neoplasie più mortali.
Allison e Honjo hanno rivoluzionato la nostra comprensione di come il sistema immunitario riconosce le cellule tumorali e hanno creato un cambiamento di paradigma nell'oncologia clinica che probabilmente modificherà il modo in cui trattiamo il cancro per il prossimo futuro.
Armi standard per combattere il cancro
Ad oggi, i nostri migliori strumenti per il trattamento di tumori aggressivi che si sono diffusi oltre la gamma della chirurgia curativa sono stati la radioterapia e gli agenti chemioterapici sistemici.
Per la maggior parte questi trattamenti uccidono rapidamente la divisione delle cellule tumorali danneggiando il loro DNA o interrompendo altri processi cellulari essenziali. Ciò ha portato alla maggior parte dei significativi progressi terapeutici che abbiamo ottenuto in termini di sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con tumori avanzati.
Credo che presto l'immunoterapia oncologica sarà uguale o rivaleggia con l'impatto delle radiazioni e della chemioterapia per i pazienti con diagnosi di cancro.
Per comprendere il significato delle scoperte di Allison e Honjo, è necessario apprezzare che i ricercatori hanno cercato di raccogliere una potente risposta immunitaria contro le cellule tumorali nel secolo scorso. Prima del lavoro di Allison e Honjo, i ricercatori credevano che i tumori aggressivi non fossero controllati perché la risposta immunitaria era troppo debole. Il consenso era che se uno potesse stimolare il sistema immunitario, avrebbe risposto e avrebbe distrutto le cellule tumorali invasive.
Checkpoint immunitari
Allison e Honjo, tuttavia, hanno fatto un salto critico quando hanno caratterizzato due percorsi molto importanti e potenti - chiamati "checkpoint immunitari" - che possono bloccare la risposta immunitaria. Questi percorsi inibiscono le cellule T - i globuli bianchi che sono accusati di distruggere le cellule infette da virus e le cellule tumorali - e impediscono loro di "vedere" e attaccare il tumore.
Allison e Honjo hanno identificato e caratterizzato due diverse proteine, chiamate CTLA-4 e PD-1, rispettivamente, che si trovano sulla superficie delle cellule T. Quando queste proteine interagiscono con le proteine corrispondenti sulle cellule tumorali o su altre cellule immunitarie - il modo in cui una chiave si adatta a una serratura - le cellule T cadono in "modalità sleep" e non attaccano il tumore.
In molti pazienti con cancro, questi percorsi CTLA-4 e PD-1 bloccano l'attività immunitaria antitumorale. Senza sorveglianza immunitaria, i tumori crescono e si diffondono. Ciò significava che i nostri primi tentativi di attivazione del sistema immunitario erano come cercare di guidare un'auto con il pedale del freno premuto a terra. Indipendentemente da come abbiamo provato o fatto un passo avanti sul gas, i freni hanno contrastato ogni progresso.
Ma la ricerca di Allison e Honjo ha portato allo sviluppo di un nuovo tipo di farmaco: anticorpi monoclonali che bloccano i percorsi regolatori controllati da CTLA-4 e PD-1. Questi farmaci, chiamati inibitori del checkpoint immunitario, si attaccano sostanzialmente alle proteine CTLA-4 e PD-1 e impediscono loro di spegnere le cellule T. Questi nuovi farmaci anticorpali hanno portato a drammatiche regressioni tumorali. I risultati sono così impressionanti che la FDA ha approvato il loro uso per una varietà di tumori avanzati come: melanoma metastatico, cancro ai polmoni, cancro ai reni, cancro alla vescica, tumori alla testa e al collo e altri tumori.
Gli anticorpi che bloccano il PD-1 e il CTLA-4, chiamati inibitori del checkpoint immunitario, vengono utilizzati nell'immunoterapia del cancro per bloccare i segnali dalle cellule tumorali e da altre cellule regolatorie. Questo attiva il sistema immunitario e porta ad un aumento delle cellule T che quindi uccidono le cellule tumorali. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Programma di immunoterapia del tumore cerebrale dell'Università della Florida, CC BY-SA) Un nuovo arsenale di farmaci inibitori del checkpoint
L'eccitazione che circonda l'immunoterapia del cancro è dovuta, in gran parte, al fatto che questi nuovi medicinali stanno rivoluzionando il modo in cui trattiamo le neoplasie avanzate in cui la chemioterapia, la chirurgia e le radiazioni hanno fallito. Inoltre, l'immunoterapia oncologica è già diventata la prima opzione preferita per alcuni casi di melanoma metastastico, la forma più letale di tumore della pelle. Attualmente è in fase di valutazione come opzione di prima linea rispetto alla chemioterapia tradizionale in altri tumori.
CTLA-4 e PD-1 rappresentano solo i primi due checkpoint immunitari ben caratterizzati tra un elenco in espansione di bersagli che sono stati identificati sulle cellule immunitarie e sono ritenuti importanti per la modulazione del combattimento del tumore a cellule T.
Ci sono più di una dozzina di inibitori del checkpoint immunitario che sono già entrati nello sviluppo clinico e ci sono infinite possibilità di combinare questi nuovi inibitori con quelli che hanno già dimostrato di migliorare le risposte cliniche nei pazienti trattati.
I rischi di scatenare il sistema immunitario
Sebbene la terapia immunitaria sia una svolta, non è priva di rischi per il paziente. La rimozione dei freni dal sistema immunitario può innescare conseguenze indesiderabili e in alcuni casi mortali per i pazienti trattati con farmaci. Il potere di uccisione del sistema immunitario è strettamente regolato per proteggere le cellule normali dagli attacchi che possono danneggiare i tessuti critici. La rimozione dei freni con inibitori del checkpoint immunitario può causare infiammazioni dannose a pelle, intestino, cuore, polmoni e altri organi vitali. Questi rischi possono sommarsi quando questi potenti inibitori vengono combinati. E, gli effetti collaterali a lungo termine dell'inibizione del checkpoint immunitario non sono completamente compresi.
Mentre le risposte cliniche a questi trattamenti possono essere drammatiche, le regressioni a lungo termine del tumore si ottengono solo in una minoranza (di solito inferiore al 20-30% a seconda del tipo di tumore) dei pazienti trattati. Inoltre, l'uso degli inibitori del checkpoint PD-1 e CTLA-4 non si è dimostrato efficace contro tutti i tipi di tumore. Nei nostri studi sui tumori maligni del cervello, i miei colleghi e io abbiamo identificato proprietà uniche che li rendono resistenti all'immunoterapia e abbiamo iniziato a identificare le strategie per superare questa resistenza al trattamento.
Pertanto, abbiamo ancora molto da imparare e un significativo margine di miglioramento al fine di massimizzare i benefici dell'immunoterapia per tutti i pazienti. Tuttavia, siamo definitivamente entrati in una nuova era della medicina clinica con un progresso accelerato nei trattamenti oncologici.
Più di un individuo su tre verrà diagnosticato un cancro durante la sua vita. Nonostante i nostri continui progressi nella prevenzione del cancro e nella diagnosi precoce, una parte significativa di questi individui dovrà affrontare malattie avanzate. Con i continui e rapidi progressi che si basano sulle scoperte pionieristiche di Allison e Honjo, è sempre più probabile che il sistema immunitario di un paziente dimostrerà la strategia più efficace e la difesa finale contro una malignità che avanza e implacabile.
Questo articolo è stato originariamente pubblicato su The Conversation.
Duane Mitchell, Professore di Neurochirurgia, Università della Florida
