Rudolph E. Tanzi, direttore dell'unità di ricerca sulla genetica e l'invecchiamento presso il Massachusetts General Hospital, professore di neurologia alla Harvard Medical School e una figura imponente nel campo della ricerca sull'Alzheimer, rifiuta di suonare il piano. Sì, è un musicista esuberantemente dedicato che ha seriamente considerato una carriera musicale prima di dedicarsi alla scienza. Ha suonato le tastiere con la rock band Aerosmith e si è bloccato in "The Tonight Show con Jay Leno". Si esercita ogni giorno a casa con il suo grande concerto fatto a mano Bösendorfer.
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Il duo Alzheimer in un piatto è una svolta per la sperimentazione di nuovi trattamenti
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi e Doo Yeon Kim
Ma il vecchio pianoforte nella sala del laboratorio vicino al suo ufficio? Secondo i calcoli di Tanzi, ha l'equivalente strumentale di una malattia neurodegenerativa. "Sembra terribile", dice. “Tinny, ingombrante, stonato. Non ci giocherò. ”Per favore? Solo qualche battuta? "Ho i miei standard", mormora. "Non voglio mettermi in imbarazzo."
Alla fine, si siede con un sospiro e inizia il classico jazz, "Round Midnight". Tutto quel riscaldamento piagnucoloso e la ballata suonano meravigliosi, con eleganti armonie e una base di riserva, inventiva. Passa a Miles Davis, Billy Joel. Scienziati e studenti da altre parti del pavimento si riversano nel salone per ascoltare, e quando Tanzi finisce scoppiano in un applauso. Tanzi, 57 anni, sembra felice, fanciullesco e forse sollevato. Da un pianoforte a brandelli ha strappato magici conigli di canzoni.
"Rudy è una specie di genio", dice il suo stretto collaboratore Doo Yeon Kim, che lavora in fondo al corridoio. Musicalmente, scientificamente, Kim dice: "Rudy ha sempre grandi idee, vuole sempre provare cose nuove". Kim, 45 anni, sorride spesso, parla con un forte accento coreano e sembra sempre pronto a lanciarsi in una corsa. Si considera un tipo un po 'grintoso, fiasco e becher. "Mi concentro sulla scienza", dice. "Il ruolo di Rudy è la visione, il mio è i dettagli."
Il contrappuntismo della coppia si è rivelato un successo in fuga. Tanzi e Kim hanno ideato uno strumento rivoluzionario per affrontare la malattia di Alzheimer, la principale causa mondiale di demenza senile e una crisi medica che si profila sempre più grande mentre le folle di bambini boomers si muovono nella vecchiaia. Riferito alla fine dell'anno scorso con successo internazionale nella prestigiosa rivista Nature, la nuova tecnica, un tipo innovativo di coltura cellulare, è considerata il modello di laboratorio più convincente e utile mai inventato della malattia neurodegenerativa. Offre ai ricercatori la possibilità sia di seguire il corso dell'Alzheimer in dettagli biochimici e genetici senza precedenti, sia di testare in modo rapido ed economico migliaia di potenziali trattamenti che potrebbero bloccare o almeno rallentare i suoi progressi maligni. "È un modello fantastico con un grande potenziale per testare nuovi farmaci", afferma Sangram Sisodia, professore e ricercatore dell'Alzheimer all'Università di Chicago. "È il tipo di opportunità d'oro che non abbiamo mai visto prima."
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Questa storia è una selezione dal numero di dicembre della rivista Smithsonian.
AcquistareSoprannominata "Alzheimer in un piatto", la nuova tecnica prevede colonie di cellule cerebrali umane geneticamente manipolate che crescono in tre dimensioni in un gel appiccicoso. Con il passare dei giorni, le cellule iniziano a mostrare i due segni distintivi più importanti della malattia di Alzheimer: placche e grovigli. Formandosi intorno e tra le cellule, le placche microscopiche sono costituite da frammenti proteici scacciati chiamati beta-amiloide e sono resistenti e irremovibili come i nub in un hamburger di tacchino, mentre i grovigli allo stesso modo rigidi e piccoli si sviluppano all'interno delle cellule cerebrali e sembrano fili intrecciati. Placche e grovigli sono gli stessi difetti diagnostici che il neurologo tedesco Alois Alzheimer ha osservato più di un secolo fa mentre esaminava al microscopio il cervello autopsia di pazienti che soffrivano della malattia che porta il suo nome. Fino ad ora, tuttavia, gli scienziati non erano riusciti a generare entrambi gli elementi del disturbo in un unico modello di laboratorio, non nelle cellule che proliferavano nelle piastre di Petri, non nei topi geneticamente modificati (che formano solo placche, non grovigli). "Sono molto entusiasta", afferma Sam Gandy, direttore del Mount Sinai Center for Cognitive Health a New York. "Siamo finalmente in grado di ottenere le caratteristiche chiave della patologia umana che non siamo stati in grado di ricapitolare nei topi. È un sistema potente. "
Nel laboratorio di Tanzi e Kim, le cellule cerebrali che crescono in 3-D in un piatto ospitano geni per la malattia di Alzheimer familiare. Ognuna di queste immagini al microscopio mostra un diverso livello di messa a fuoco su un cluster di neuroni (verde) e su una placca amiloide tossica (giallo / arancione). (Dr. Doo Yeon Kim e Dr. Rudolph Tanzi, Massachusetts General Hospital) Il lavoro rivoluzionario serve come ennesimo punto culminante nella carriera ridicolmente feconda di Tanzi, in cui ha contribuito a cacciare e isolare quasi tutti i principali geni ora noti per essere associati con la malattia di Alzheimer. Lo sviluppo etichetta anche Kim come una stella nascente in un campo fortemente competitivo e conferma la sua convinzione che lasciare la sicurezza e la familiarità della Corea del Sud anni fa fosse la cosa giusta da fare. “All'epoca mia moglie scherzava, se andiamo negli Stati Uniti, perché non alle Hawaii? Il tempo è molto meglio lì che a Boston ", afferma Kim. "Ma ad Harvard ti senti al centro di tutto." Sua moglie, Dong Eun Lee, ha un buon lavoro come farmacista. Sua figlia Helena ama essere una studentessa del liceo americano, con la libertà di cancellare "farmacista" e "scienziato" dalla sua lista di aspirazioni professionali.
Il percorso verso l'Alzheimer in un piatto era spesso estenuante, ributtante e pieno di disperazione, ma alla fine, dice Tanzi, "i dati parlavano da soli e anche i miei rivali erano impressionati". E per tutte le affermazioni di Kim sul gioco dell'i-dotter alla poesia di Tanzi, un salto concettuale cruciale non venne da Rudy ma da Doo.
"Venire qui", dice Kim, "è stata la migliore decisione che abbia mai preso."
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La necessità di nuovi trattamenti è terribile. Si stima che cinque milioni di americani siano colpiti dal morbo di Alzheimer e tale cifra dovrebbe quadruplicare nei prossimi 30 anni. La maggior parte ha più di 65 anni e soffre di una forma tardiva della malattia, il risultato di molteplici e ancora misteriose imbragature e insulti che impiegano decenni per smantellare il cervello; ma una piccola percentuale, circa il 5%, è vittima della malattia ereditaria di Alzheimer, portatrice di una delle rare mutazioni genetiche che possono causare demenza all'età di 50 anni o anche più giovani: il tipo di apocalisse personale magnificamente rappresentata da Julianne Moore nel film Still Alice . I costi diretti della cura dell'onere nazionale della demenza sono enormi, circa 225 miliardi di dollari all'anno oggi e si prevede che raggiungeranno $ 1 trilione di dollari all'anno entro il 2050. Tuttavia i malati di Alzheimer non possono fare a meno: la malattia progredisce dalle prime fasi dell'oblio cronico, ripetere domande, perdere cose e diventare ansioso e irritabile, all'aumentare dell'incompetenza nelle attività quotidiane come guidare o ritrovare la strada di casa, magari diventare paranoici, colpiti dalle delusioni che i tuoi cari ti stanno rubando o tradendo, per aver bisogno di aiuto per fare il bagno, governare, andare in bagno o mangiare. "In media ci vogliono da otto a dieci anni, ma alla fine il paziente è in uno stato vegetativo, incapace di camminare o parlare", afferma R. Scott Turner, direttore del Memory Disorders Program presso la Georgetown University.
"Se non facciamo qualcosa al riguardo, ci paralizzerà", afferma Anne B. Young, ex capo della neurologia del Mass General, "e coloro che non soffrono di Alzheimer saranno colpiti tanto quanto quelli che lo fanno. "
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Paradossalmente o appropriatamente, Tanzi è rinomato tra i suoi colleghi per la sua memoria eccezionale. "Rudy ha uno dei ricordi più orientati ai dettagli che io abbia mai conosciuto", afferma Wilma Wasco, neurogenetista di Harvard. "Ricorda i documenti che ha letto 25 anni fa, chi erano gli autori, cosa hanno trovato, cosa dicevano le note a piè di pagina, il che non è proprio tipico." Tanzi ha affinato le sue capacità di ritenzione durante l'infanzia, mentre lavorava per il servizio di trascrizione medica dei suoi genitori in Cranston, Rhode Island. "Memorizzerei tutti questi termini medici", dice. "Questo è ciò che mi ha interessato alla medicina e alla scienza."
Si innamorò anche della musica. "A 9 anni ho iniziato a suonare la fisarmonica, come un bravo ragazzo italiano", dice. È migliorato rapidamente. Suo padre gli ha comprato una fisarmonica più grande. Uno o due anni dopo, suo padre chiese, quindi, ti piace ancora la fisarmonica? Sì, disse il giovane Rudy. “Poi ha chiesto, cosa ne pensi, dovrei portarti una scimmia e una tazza per accompagnarla?” Al frastuono di suo padre, Rudy si diresse verso altre tastiere e al jazz. Ha preso il pianoforte e padroneggiato l'organo Hammond, che è una versione elettronica di un organo a canne e molto difficile da suonare. "È davvero strano sentire qualcuno bravo quanto l'organo Hammond", afferma Joe Perry, il chitarrista solista degli Aerosmith. “Adoro fare jam con lui. Mi ispira a provare cose nuove alla chitarra. "
Tanzi, che ha registrato con gli Aerosmith, accompagna il chitarrista leader della band Joe Perry in un concerto di beneficenza del 2012. (Per gentile concessione di Rudolph Tanzi) All'università di Rochester, Tanzi si è assicurato la laurea in microbiologia e storia, scrivendo la sua tesi di storia su Franz Mesmer, un medico tedesco del 18 ° secolo che ha promosso l'idea di "magnetismo animale" e da cui deriva la parola incantare. Tanzi rimane affascinato - incantato? - da modi alternativi di interpretare la realtà. Rilegge regolarmente le opere mistiche di Carlos Castaneda. Medita, pratica sogni lucidi e collabora con la superstar new age Deepak Chopra. Hanno scritto due libri che fondono scienza popolare e auto-aiuto - Super Brain e Super Genes appena pubblicati - e viaggiano per il mondo in gruppo, parlando della natura della coscienza. "Facciamo lo spettacolo del cane e del pony insieme", afferma Chopra. “È un pensatore molto riflessivo e più aperto della maggior parte degli scienziati alle idee olistiche. Siamo diventati amici. ”Eppure non commettere errori. Quando si tratta della sua ricerca, Chopra afferma: “Rudy è molto meticoloso e molto attento nella sua lingua. È uno scienziato estremamente ambizioso. "Tra le molte ricerche di Tanzi, Chopra afferma:" la scienza è il suo amore numero uno ".
Super geni
Gli autori del bestseller "Super Brain" del New York Times presentano una nuova audace comprensione dei nostri geni e di come semplici cambiamenti nello stile di vita possano favorire l'attività genetica. Il salto nel "benessere radicale" è una promessa in attesa di essere adempiuta.
AcquistareCome studente universitario presso la Harvard Medical School, Tanzi ha lavorato con il genetista James Gusella ("uno dei miei eroi", afferma Tanzi), e nel 1983 il loro team ha ottenuto il plauso internazionale per essere diventato il primo scienziato a trovare l'indirizzo genetico approssimativo di un tratto della malattia pescando a caso attraverso la sconcertante megalopoli del genoma umano con frammenti di DNA marcati. Usando un approccio che è diventato standard tra i mappatori genici, Gusella, Tanzi e i loro colleghi hanno bloccato la fonte della malattia di Huntington, il disordine neurodegenerativo ereditario che ha ucciso il cantante folk Woody Guthrie, in un punto sul cromosoma 4, su 23 coppie di cromosomi che costituisce il genoma umano e che quasi tutte le cellule umane racchiudono.
Da quel forte inizio di carriera, Tanzi ha trasformato i suoi talenti cartografici nella decifrazione del cromosoma 21, che, se ereditato in triplicato, provoca la sindrome di Down. Apprendendo che le persone con Down spesso finiscono anche per contrarre la malattia di Alzheimer, Tanzi si rese conto di aver trovato la vocazione della sua vita. Avrebbe cercato le radici genetiche dell'Alzheimer, iniziando con il legame allettante con il cromosoma 21. Ha sposato un endodontista, hanno divorziato, ha sposato una neuroscienziata di nome Dora Kovacs, la sua attuale moglie. Hanno una figlia, Lyla, che è in seconda elementare. Ogni fine settimana le prepara i pancakes. Una volta, quando Lyla ebbe un'infezione all'orecchio, le fece un pancake a forma di orecchio.
Dalla fine degli anni '80, Tanzi, i suoi colleghi e i suoi rivali hanno identificato tre diversi geni che, se ereditati in forma mutante, portano inevitabilmente alla versione ad esordio precoce della malattia di Alzheimer. (Uno di questi si trova effettivamente sul cromosoma 21, motivo per cui i pazienti con sindrome di Down finiscono regolarmente anche per presentare un difetto di Alzheimer.) Nessuna delle mutazioni riscontrate su questi tre geni è direttamente coinvolta nell'Alzheimer comune di vecchiaia, ma poiché il cervello dei pazienti mostra un simile mosaico di anomalie microscopiche indipendentemente da quando colpisce la malattia, i ricercatori ritengono che i pazienti che hanno ereditato la forma familiare della malattia abbiano indizi rilevanti per tutti.
A quanto pare, i ricercatori affermano che le mutazioni genetiche interrompono la capacità del cervello di gestire il traffico quotidiano e l'elaborazione di proteine essenziali. Di conseguenza, le quantità in eccesso della proteina beta-amiloide, che il cervello normalmente utilizza per proteggersi, forse contro l'infezione batterica, suggerisce la ricerca di Tanzi, non vengono sciacquate via o riciclate, ma invece si riuniscono in placche attorno alle cellule cerebrali. Un'altra proteina, chiamata tau, trasforma anche la canaglia e si trasforma in grovigli all'interno dei neuroni. Le connessioni dendritiche tra i neuroni appassiscono, il pensiero di corto circuito. Le cellule cerebrali ferite si infiammano e poi collassano, come piccoli soli morenti. Il cervello si restringe del 20-30 percento. L'io segue l'esempio.
Ma come inizia esattamente l'elaborazione errata delle proteine? Le targhe sono i peggiori trasgressori o sono una distrazione dal vero cattivo, dai grovigli o qualcos'altro? Ancora più importante, come può essere interrotto il processo? Per rispondere a ciò, i ricercatori avevano bisogno di un buon imitazione di laboratorio della malattia, e anche con i tre geni della malattia in mano, non avevano ancora quello.
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Come studente laureato in biologia cellulare presso il Korea Advanced Institute of Science and Technology, tra le università più competitive della nazione, Doo Yeon Kim è rimasto affascinato dai neuroni. "Sono molto complicati e molto diversi dalle altre cellule del corpo", afferma. "Ho pensato, farò biologia cellulare di base sui neuroni per capire il loro comportamento. Guarderò le malattie neurodegenerative per capire come muoiono. ”La Corea del Sud aveva pochi neuroscienziati a lavorare, ma Kim se ne andò da solo. Attraverso l'analisi al computer, ha identificato un gene che pensava potesse avere un ruolo nell'Alzheimer. "Qualcuno mi ha detto, oh sì, è un gene che Rudy Tanzi sta studiando in questo momento", dice Kim. “Rudy era molto popolare in Corea del Sud, una vera star. Ho pensato che forse avrei dovuto provare a lavorare con lui. ”Kim mandò a Tanzi un'e-mail, chiedendo una posizione nel suo laboratorio. Kim non aveva molte speranze. Immaginava che un ragazzo come Tanzi fosse bombardato da motivi e curricula. "Non pensavo di avere sue notizie", afferma Kim. “È tornato da me in un giorno. Ha detto, penso che tu abbia un bell'aspetto. "
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Tanzi voleva davvero un modello migliore per comprendere l'Alzheimer. Voleva anche la prova per la sua ipotesi che l'eccesso di beta-amiloide fosse al centro della malattia: che non solo causava placche ma, aiutando a far marcire le proteine tau, si staccava anche dai grovigli. Se Hoon Choi, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Tanzi all'epoca, ricordava un incontro in cui Tanzi disse scherzosamente: Non sarebbe bello dimostrare che la secrezione dell'amiloide provoca patologia tau? "Rudy fa molte battute", dice Choi, "ma sono cibo che possiamo mangiare".
Kim voleva provare a modellare l'Alzheimer. Lui, Choi e Tanzi hanno discusso possibili approcci. Decisero di usare i neuroni umani, un approccio rischioso: tali cellule raramente sopravvivono nelle piastre di Petri per il necessario lungo raggio. Fortunatamente, un'altra giovane ricercatrice della Corea del Sud, la giovane Hye Kim (nessuna relazione con Doo), si sarebbe unita al laboratorio per due anni e avrebbe avuto un lavoro garantito a cui tornare: poteva permettersi di concentrarsi sul progetto senza temere per il suo futuro professionale dovrebbe dimostrarsi un flop.
I ricercatori hanno iniziato con neuroni umani derivati da cellule staminali, li hanno diffusi in singoli strati in piatti di coltura e li hanno immersi in un liquido ricco di nutrienti. Successivamente, hanno utilizzato virus appositamente progettati per consegnare copie mutanti di due diversi geni familiari dell'Alzheimer in ciascuna cellula. I neuroni prosperarono. Sono cresciuti in linee cellulari affidabili. Molto bella. Ma il tempo passava e le celle non stavano facendo nulla. Nessun segno di placche. Non una traccia di groviglio. "Potrei dire che Young si stava davvero deprimendo", afferma Kim. “Suggerirei qualcosa, direbbe, perché preoccuparsi? Non farà alcuna differenza. "
Questo è quando Kim ha avuto il suo brainstorming, se vuoi. Forse il problema era il mezzo liquido, pensò. Forse la necessità di cambiarlo ogni tre giorni ha finito per lavare via qualsiasi proteina dubbia che le cellule potrebbero secernere prima che quelle proteine avessero la possibilità di aderire alle placche. "Doo ha fatto un'osservazione molto semplice", afferma Tanzi. “Il cervello non è fatto di liquido. È un gel. ”I ricercatori hanno spostato le cellule dai piatti ai piccoli pozzetti pieni di gel. Hanno armeggiato con parametri. Le cellule sembravano più felici che mai, formando dendriti piumati che pulsavano di segnali elettrici misurabili. Trascorsero sei settimane e i ricercatori si scossero da soli.
Lì, attraverso il microscopio confocale, un'immagine inconfondibile: le cellule avevano formato placche. "Non riuscivo a credere a quello che stavo vedendo", dice Tanzi. Erano pronti a pubblicare un articolo sulla loro evocazione di placche in vitro. Passarono altre due settimane. Young Hye controllò le cellule, campionò i loro array proteici. "Mi ha chiamato con entusiasmo", dice Kim. "Era la prima e ultima volta che ha usato il mio nome." Doo! Vieni presto! Ci sono grovigli di tau! “Era uno di quei rari aha! momenti scientifici ", afferma Tanzi.
Presto seguì un altro trionfo. I ricercatori hanno dimostrato che se bloccavano la produzione di beta-amiloide con anticorpi, le cellule non solo non riuscivano a formare placche, ma non formavano grovigli. "Hanno convalidato nel miglior modo possibile l'idea che l'anomalia amiloide stia guidando la malattia di Alzheimer", ha dichiarato Dennis Selkoe, un altro ricercatore di Alzheimer presso la Harvard Medical School.
Ciò di cui abbiamo bisogno, credono Tanzi e altri, sono farmaci in grado di modulare la produzione di beta-amiloide. Non bloccarlo del tutto, dice Tanzi. "È come il colesterolo", dice. "Vuoi solo comporlo." Abbiamo bisogno dell'equivalente delle statine, dice: i farmaci per inibire le placche nel cervello proprio come le statine aiutano a liberare la placca dai tuoi vasi sanguigni. Tanzi sta ora lavorando con il Cure Alzheimer's Fund su un'iniziativa che selezionerà praticamente tutti i farmaci approvati dalla FDA là fuori. "Che si tratti di asma o mal di schiena, possiamo vedere se funziona nel nostro sistema contro placche e grovigli", dice. "È dieci volte più veloce e cento volte più economico rispetto agli stessi test sui topi."
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L'Alzheimer in un piatto è ancora nuovo e deve ancora lasciare il segno nel trattamento. Nel frattempo, per coloro che cercano consigli su come mantenere il cervello giovane, Tanzi e altri concordano su questi passaggi: fare un sacco di esercizio fisico. Dormi sette o otto ore a notte. "È durante il sonno profondo, a onde lente, che il cervello pulisce i detriti", afferma Tanzi. Segui una dieta salutare in stile mediterraneo. E continua ad imparare, continua a costruire quella che Tanzi chiama "riserva sinaptica". Non è mai troppo tardi per imparare il piano. Non hai bisogno di un Bösendorfer. Qualsiasi clunker lo farà.
