Incontra i due scienziati che hanno impiantato una falsa memoria in un topo

Era il giorno prima di Natale e il laboratorio del MIT normalmente occupato in Vassar Street a Cambridge era silenzioso. Ma le creature si stavano sicuramente mescolando, incluso un topo che sarebbe presto diventato famoso nel mondo.

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Steve Ramirez, uno studente di dottorato di 24 anni all'epoca, mise il mouse in una piccola scatola di metallo con un pavimento di plastica nera. Invece di curiosamente annusare, l'animale si bloccò immediatamente terrorizzato, ricordando l'esperienza di ricevere una scossa al piede nella stessa scatola. Era una risposta da paura da manuale, e semmai la postura del topo era più rigida di quanto Ramirez si aspettasse. La sua memoria del trauma deve essere stata piuttosto vivida.

Il che era sorprendente, perché il ricordo era falso: il mouse non aveva mai ricevuto una scossa elettrica in quella scatola. Piuttosto, stava reagendo a un falso ricordo che Ramirez e il suo collega del MIT Xu Liu avevano piantato nel suo cervello.

"Merry Freaking Christmas", leggi l'oggetto della mail che Ramirez ha inviato a Liu, che stava trascorrendo le vacanze del 2012 nel Parco Nazionale di Yosemite.

L'osservazione è culminata in oltre due anni di ricerca a lungo termine e ha sostenuto un'ipotesi straordinaria: non solo è stato possibile identificare le cellule cerebrali coinvolte nella codifica di una singola memoria, ma quelle cellule specifiche potevano essere manipolate per creare un tutto nuovo "Memoria" di un evento che non è mai accaduto.

"È un'impresa fantastica", afferma Howard Eichenbaum, un importante ricercatore di memoria e direttore del Center for Neuroscience dell'Università di Boston, dove Ramirez ha svolto il suo lavoro universitario. "È una vera svolta che mostra il potere di queste tecniche per affrontare le domande fondamentali su come funziona il cervello."

In una svolta nella neuroscienza, il duo ha impiantato un falso ricordo in un topo

La prospettiva di armeggiare precisamente con la memoria ha stuzzicato gli scienziati per anni. "Molte persone hanno pensato in tal senso", afferma Sheena Josselyn, neuroscienziata senior presso l'Ospedale per bambini malati di Toronto, che studia le basi cellulari della memoria, "ma non hanno mai immaginato che questi esperimenti avrebbero effettivamente funzionato. Nessuno ha mai pensato che tu potessi davvero farlo davvero. "

Tranne Ramirez e Liu. Il loro lavoro ha lanciato una nuova era nella ricerca sulla memoria e un giorno potrebbe portare a nuovi trattamenti per afflizioni mediche e psichiatriche come depressione, disturbo post traumatico da stress e morbo di Alzheimer. "Il cielo è davvero il limite ora", dice Josselyn.

Sebbene finora il lavoro sui topi di laboratorio, le scoperte del duo aprono una linea di pensiero più profonda alla natura umana. Se i ricordi possono essere manipolati a piacimento, cosa significa avere un passato? Se possiamo cancellare un brutto ricordo o crearne uno buono, come possiamo sviluppare un vero senso di sé? "La memoria è identità", scrive l'autore britannico Julian Barnes nella sua memoria Nothing to Be Spaventato. “Sei quello che hai fatto; quello che hai fatto è nella tua memoria; ciò che ricordi definisce chi sei. "

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Gli scienziati chiedono: possiamo intervenire in uno stato depresso riattivando ricordi positivi? (Irvin Serrano) Circa il 5 percento del milione di cellule del giro dentato sono attive quando un topo codifica un ricordo di un luogo. Qui, le cellule attive sono rosa e arancione. (Xu Liu e Steve Ramirez) In questa visione del cervello del topo, le cellule che Steve Ramirez e Xu Liu possono controllare con la luce appaiono rosse. Altre cellule attive sono in verde. (Steve Ramirez e Xu Liu) Le cellule attive durante una singola memoria spesso differiscono nella loro attività genica, rosso contro verde. Comprendere le differenze potrebbe aumentare l'efficacia della manipolazione della memoria. (Steve Ramirez e Xu Liu) Le cellule del cervello del topo sono etichettate in base alla loro età in questa immagine. Le cellule di età inferiore alle tre settimane, in rosso, sono a malapena attive durante la formazione della memoria. (Steve Ramirez e Xu Liu)

"Sono sempre stato sorpreso dal livello di controllo che la scienza può avere sul mondo", afferma Ramirez, che ha raccolto rocce da bambino e ricorda di essere rimasto stupito dal fatto che in realtà esistessero modi per capire quanto fossero vecchie le rocce. "L'esempio è un po 'banale ormai", dice, "ma come specie abbiamo messo qualcuno sulla luna. E abbiamo capito per lo più come sradicare cose come il vaiolo, cose che non puoi vedere, la cui esistenza devi dedurre da misurazioni indirette, finché i tuoi microscopi non sono abbastanza buoni. "

Ciò che Ramirez, che ora ha 26 anni, e Liu, 36, sono stati in grado di vedere e controllare sono i gruppi tremolanti di neuroni, noti come engram, in cui sono memorizzati i singoli ricordi. Unendo le forze alla fine del 2010, pochi mesi dopo che Ramirez iniziò il suo lavoro di laurea al MIT, i due uomini escogitarono un nuovo metodo elaborato per esplorare il cervello vivente in azione, un sistema che combina la biologia molecolare classica e il campo emergente dell'optogenetica, in cui i laser sono impiegati per stimolare le cellule geneticamente modificate per essere sensibili alla luce.

Armato con strumenti all'avanguardia e sostenuto da Susumu Tonegawa del MIT, vincitore del premio Nobel per il suo lavoro in immunologia di cui fanno parte il laboratorio, Ramirez e Liu hanno intrapreso una ricerca che ha portato a due importanti studi pubblicati 16 mesi a parte, esplosioni di brillantezza back-to-back che hanno migliorato la nostra comprensione della memoria a livello cellulare. Ramirez descrive le scoperte, come fa quasi tutto, con esuberanza: "Il primo documento era come catturare un fulmine in una bottiglia, e il secondo documento era come un fulmine che colpiva lo stesso posto due volte."

Inception: come Ramirez e Lieu hanno creato un falso ricordo in un topo da laboratorio. (Infografica 5W)

Nel primo studio, pubblicato su Nature nel marzo 2012, Ramirez e Liu hanno identificato, etichettato e quindi riattivato un piccolo gruppo di cellule che codificava la memoria della paura di un topo, in questo caso un ricordo di un ambiente in cui il topo aveva ricevuto un trauma. L'impresa fornisce una forte prova della teoria di lunga data secondo cui i ricordi sono codificati in engram. La maggior parte dei tentativi precedenti riguardava il monitoraggio dell'attività chimica o elettrica delle cellule cerebrali durante la formazione della memoria. Ramirez e Liu hanno respinto questi metodi in quanto troppo inesatti. Invece, hanno assemblato un insieme personalizzato di tecniche per rendere le cellule cerebrali del topo nella loro area bersaglio (una parte dell'ippocampo chiamato giro dentato) sensibili alla luce.

Lavorando con una razza specializzata di topi di laboratorio geneticamente modificati, il team ha iniettato al giro dentato un cocktail biochimico che includeva un gene per una proteina sensibile alla luce, la channelrhodopsin-2. Le cellule attive del giro dentato - quelle che partecipano alla formazione della memoria - produrrebbero la proteina, diventando così sensibili alla luce. L'idea era che dopo che il ricordo fosse stato codificato, poteva essere riattivato zappando quelle cellule con un laser.

Per fare ciò, Ramirez e Liu impiantarono chirurgicamente sottili filamenti dal laser attraverso i crani dei topi e nel giro dentato. Riattivare la memoria - e la relativa risposta alla paura - era l'unico modo per dimostrare che avevano effettivamente identificato ed etichettato un engram. I ricercatori hanno sacrificato gli animali dopo l'esperimento ed hanno esaminato i tessuti cerebrali al microscopio per confermare l'esistenza degli engram; le cellule coinvolte in una memoria specifica sono diventate verdi dopo il trattamento con sostanze chimiche che hanno reagito con channelrhodopsin-2.

Quando Ramirez e Liu guardarono i neuroni trattati al microscopio, "fu come una notte stellata", dice Liu, "dove puoi vedere le singole stelle". Sebbene queste cellule attive fossero solo una parte di un engram di shock del piede ampiamente distribuito, riattivarli era sufficiente per innescare una risposta di paura.

Il passo successivo è stato manipolare un engram specifico per creare un falso ricordo, un elegante esperimento dettagliato nel secondo articolo di Ramirez e Liu, pubblicato su Science nel luglio 2013. Hanno preparato il topo, iniettando il cocktail biochimico nel giro dentato. Successivamente, hanno messo il mouse in una scatola senza scioccarlo. Mentre l'animale trascorreva 12 minuti nell'esplorazione, un ricordo di questa benevola esperienza fu codificato come un engram. Il giorno seguente, il mouse è stato collocato in una scatola diversa, dove la sua memoria della prima scatola (sicura) è stata attivata sparando il laser nel giro dentato. In quel preciso momento, il mouse ha ricevuto una scossa al piede. Il terzo giorno, il topo è stato riportato nella cassetta di sicurezza e si è immediatamente congelato per la paura. Non aveva mai ricevuto una scossa al piede lì, ma la sua falsa memoria, creata dai ricercatori in un'altra scatola, lo faceva comportare come se fosse successo.

Non c'era possibilità che il mouse potesse confondere una scatola con un'altra: avevano forme e colori diversi e avevano profumi diversi. Ramirez e Liu hanno anche usato più gruppi di controllo, escludendo la possibilità che il lampo del laser stesso e non l'attivazione dell'engram abbia causato la reazione di paura il giorno successivo, per esempio. Avevano davvero creato un ricordo.

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L'annuncio ha generato una frenesia dei media. "Gli scienziati tracciano ricordi di cose che non sono mai successe", leggi il titolo del New York Times . Ramirez e Liu si sono svegliati nel cuore della notte per fare interviste in diretta alla radio europea. I genitori di Liu, tornati in Cina, hanno letto online dei suoi successi. Il fascino del pubblico per il ruolo della falsa memoria nei processi penali (l'alto rapinatore di banche dai capelli scuri che il testimone oculare ha visto era in realtà breve e calvo) ha contribuito a guidare la storia. Ma senza dubbio le sfumature della fantascienza lo hanno reso particolarmente affascinante. A molti sembrava confermare idee familiari (e spaventose) di film come Inception ed Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Niente è come sembra; la realtà non è che un sogno; di chi ti fiderai, io o i tuoi occhi bugiardi?

Per i neuroscienziati, la scoperta di Ramirez e Liu è stata decisamente sfrenata. "Per me, ciò che li ha resi di successo è stata la loro impavidità", afferma Josselyn. "Potresti immaginare tutte le cose che potrebbero andare male, ma questi ragazzi sono entrati lì, hanno ottenuto gli strumenti migliori, hanno applicato il miglior tipo di potere mentale." Eichenbaum concorda sul fatto che i giovani scienziati sono andati "fuori di testa" e hanno preso un grave rischio con le loro carriere. "Avrebbero potuto trascorrere tre anni e alla fine non hanno avuto nulla da mostrare", afferma.

Trascorri un po 'di tempo intorno a Ramirez e Liu e senti rapidamente il loro atteggiamento ottimista. Provengono da mondi diversi: Liu è nato e cresciuto a Shanghai, figlio di un ingegnere chimico padre e madre che lavorava per la ferrovia, ei genitori di Ramirez fuggirono dalla guerra civile in El Salvador negli anni '80 e si stabilirono a Everett, nel Massachusetts— ma le loro personalità ben abbinate non sono un caso. Nell'autunno del 2010, mentre Liu stava intervistando potenziali partner per esplorare con lui i misteri della memoria, si concentrò inizialmente sulla competenza scientifica. Ma col passare del tempo ha messo un attributo diverso in cima alla sua lista dei desideri: la felicità. "Se hai intenzione di collaborare con le persone, vuoi collaborare con persone felici", afferma Liu. "E Steve è uno dei ragazzi più felici che abbia mai visto." È anche un parlatore veloce che spinge un sacco di parole in ogni respiro. "Non riesce a smettere di parlare", scherza Liu. "Altrimenti morirà."

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Quando Ramirez era giovane, andava spesso al laboratorio di locomozione animale di Harvard con suo padre, che iniziava a pulire le gabbie e a spazzare i pavimenti e in seguito divenne il capo tecnico degli animali. Durante le visite al laboratorio Ramirez ha visto lama, struzzi e altre creature e "persone che fanno cose fantastiche con gli animali, prendono misure e cose". Immagina di aver "assorbito inavvertitamente qualcosa" che lo ha spinto verso la scienza.

Ma è stato il cervello a chiudere l'affare. "Che si trattasse di un sonetto, o di portare qualcuno sulla luna o di capire le molecole biologiche della vita, tutto ciò era il prodotto del cervello, dell'attività neurale", afferma Ramirez, descrivendo come i suoi interessi generali - in Shakespeare, ingegneria, biologia e altro ancora: finalmente lo ha portato alla neuroscienza. "Perché non studiare ciò che ha prodotto tutto?"

Liu ha anche dimostrato una propensione scientifica all'inizio della vita. E mentre non è certamente il primo scienziato che ha trascorso la sua infanzia a raccogliere insetti, la dedizione di Liu è stata distintiva. Alleva famiglie di millepiedi, aveva molti coleotteri luccicanti e teneva le locuste in minuscole gabbie. Di solito dava da mangiare alle locuste, ma scopriva che i peperoncini provocavano una reazione interessante. "Canteranno ancora di più", dice. Dopo aver studiato biologia come studente universitario presso l'Università Fudan di Shanghai, Liu ha conseguito il dottorato presso il Baylor College of Medicine studiando memoria nella mosca della frutta.

Da adolescente si era dilettato nella fantascienza e ha scritto un romanzo intitolato The Challenge . Si trattava di un futuro in cui gli atleti non erano più in competizione diretta l'uno contro l'altro ma, piuttosto, sottoposti a varie misurazioni oggettive di prestazioni o fisiologia: velocità, forza, capacità polmonare e così via. L'eroe vuole tornare alla vera competizione e ripristinare gli incommensurabili fattori di fortuna e fortuna.

Un giorno la scorsa primavera, mentre Liu stava elencando le molte cose che avrebbero potuto andare storto nel suo lavoro con Ramirez: avrebbero potuto essere battute alla scoperta da una squadra rivale, avrebbero potuto scegliere la parte sbagliata del cervello a zero su — ha detto di essere convinto che la fortuna avesse avuto un ruolo nel loro successo. In tal caso, dissi, allora il suo lavoro da adulto aveva messo in luce il tema del suo romanzo per ragazzi. "È fantastico", ha detto dopo un lungo silenzio. "Non ho mai fatto quella connessione tra il libro e questo lavoro, ma penso che tu abbia ragione."

Più di due dozzine di laboratori in tutto il mondo hanno progetti basati sulla ricerca di Ramirez e Liu. Eichenbaum, ad esempio, è interessato a riprodurre un'esperienza più ampia, un ricordo che si presenta nel tempo, come navigare in un labirinto.

In un momento in cui mancano i trattamenti per molte gravi malattie mentali, le potenziali applicazioni cliniche della modificazione della memoria sono allettanti. "Questo è un po 'folle", dice Josselyn, il cui lavoro è incentrato sul morbo di Alzheimer e su altri disturbi legati alla memoria, "ma forse qualcuno con il morbo di Alzheimer ... forse possiamo trovare un trattamento per entrare e fare quello che hanno fatto questi ragazzi nei loro articoli e in qualche modo attivano artificialmente queste cellule, aumentano l'attivazione e ricordano meglio i ricordi. "

In un'altra applicazione teorica, il PTSD potrebbe essere facilitato riattivando ripetutamente una memoria difettosa per mostrare che la memoria stessa non è dannosa, o cancellando i componenti traumatici di una memoria difettosa specifica o sostituendola con una positiva. Basandosi sul lavoro di Ramirez e Liu, altri nel laboratorio di Tonegawa hanno fatto esattamente questo nei topi maschi all'inizio di quest'anno, convertendo un ricordo negativo di una scossa al piede in un ricordo positivo di un incontro con un topo femmina.

Ramirez, che sta terminando il suo dottorato di ricerca presso il MIT, e Liu, che si sta dirigendo alla Northwestern University per avviare il suo laboratorio, hanno recentemente affrontato un'altra grande domanda di memoria: possiamo intervenire in uno stato depresso in un animale riattivando ricordi positivi? La risposta sembra essere sì. Stanno studiando modelli murini di anedonia o perdita di interesse per il piacere, un sintomo della depressione. I topi sperimentali sottoposti a stress fino a quando non cercano più piacere (come un sorso di acqua zuccherata) recuperano il loro interesse quando si riattivano gli engram per esperienze piacevoli. Il tasso di successo finora è dell'80 percento.

"Perché la prova del principio è che possiamo riattivare artificialmente i ricordi e creare falsi ricordi negli animali", dice Ramirez, "l'unico salto lasciato tra loro e gli umani è solo l'innovazione tecnologica".

Che dire delle preoccupazioni etiche della manipolazione della memoria? Patricia Churchland, professore alla UC San Diego e autrice di Touching a Nerve: The Self as Brain, afferma che una terapia di questo tipo non sarà un cambiamento così profondo come sembra. Le memorie umane, inesatte e labili per cominciare, sono state a lungo l'obiettivo dell'intervento, dalla terapia cognitivo-comportamentale all'elettroshock ai farmaci. Trattare condizioni come la depressione a livello di engram "è in continuo con ciò che stiamo già facendo", afferma Churchland, un filosofo leader delle neuroscienze.

Ramirez ritiene che la chirurgia della memoria sia inevitabile, anche se ci sono molte domande da affrontare. Come si può fare in sicurezza? In maniera non invasiva? Eticamente? Come sarebbero selezionati i pazienti? Per quanto doloroso sia di solito il cuore spezzato, la maggior parte di noi riconosce anche che è una parte naturale, persino sana, della vita. Un ragazzo del liceo che ha appena rotto con la sua ragazza potrebbe non essere un buon candidato per un intervento chirurgico alla memoria. Ma le persone con demenza o grave depressione - sarebbe disumano non alleviare la loro sofferenza se fosse possibile un intervento di memoria efficace e sicuro?

Le strade che Ramirez e Liu hanno compiuto nella meccanica della memoria stanno aprendo un nuovo mondo di possibilità che sono profonde, spaventose, sorprendenti e urgenti. "Dobbiamo iniziare la conversazione ieri su cosa faremo quando ciò accadrà", dice Ramirez, "in modo che siamo pronti e sappiamo come gestirlo".