Vale la pena ricordare alcune infezioni: chiedi solo al tuo DNA.
Circa l'8% del genoma umano è in realtà di origine virale, una documentazione fossile di malattia passata. Ma la stragrande maggioranza di queste reliquie virali si è degradata oltre il punto di causare danni: in qualche modo, nel corso dei millenni, gli ex agenti patogeni sono decaduti in dormienza permanente, lasciando solo cicatrici genetiche sulla loro scia. Oggi, sulla rivista PNAS, gli scienziati svelano alcuni dei segreti dietro questa misteriosa transizione, con l'aiuto di uno dei marsupiali più amati dell'Australia.
Gli incontri ravvicinati di tipo virale sono generalmente temporanei. I virus entrano nei corpi come inquilini, non proprietari di case, con l'intenzione di replicarsi e diffondersi ad altri host. Ma per una certa classe di virus chiamati retrovirus, un contratto di locazione temporanea può spesso trasformarsi in convivenza permanente. Quando i retrovirus invadono le cellule, inseriscono il loro DNA nel nostro, permettendo ai nuovi ordini di marcia retrovirale di essere eseguiti insieme al repertorio sul posto di lavoro della cellula. Se si verifica un retrovirus su uno sperma o un uovo, le sue istruzioni genetiche possono continuare a infiltrarsi in un embrione che traghetta clandestini virali in ciascuna delle sue cellule. Ciò consente al retrovirus ormai "endogeno" di essere trasmesso, creando un lignaggio genetico che è solo un po 'più virale di prima.
Nelle prime generazioni, il virus può rimanere abbastanza intatto da risvegliarsi dalla dormienza e infettare di nuovo. Ma mentre i retrovirus hanno violato il genoma umano almeno 30 o 40 volte, la maggior parte di questi vagabondi virali è penetrata nei nostri geni almeno 5 milioni di anni fa, e le mutazioni che hanno subito da allora li hanno resi innocui.
Dato che è passato tanto tempo da quando abbiamo affrontato una nuova invasione retrovirale, gli scienziati non hanno potuto osservare come i nostri genomi si riconcilino con nuovi assalti.
Si scopre che la chiave per svelare parte dell'enigma è sfocata, grigia e dorme fino a 18 ore al giorno. Tutti i genomi dei vertebrati studiati finora sono pieni di resti retrovirali e il koala non fa eccezione. L'unica differenza? A differenza della maggior parte degli altri animali, i koala sono attualmente coinvolti in una guerra con uno di questi trasgressori, il koala retrovirus appropriatamente chiamato, che offre agli scienziati una rara opportunità di tracciare l'assimiliazione retrovirale in tempo reale.
"Questa è davvero la nostra prima e unica opportunità per affrontare questo processo ... poiché un retrovirus sta ancora [entrando] nell'ospite", spiega il primo autore Ulrike Löber, ricercatore presso l'Istituto Leibniz per lo zoo e la ricerca sulla fauna selvatica di Berlino.
Il retrovirus del Koala sembra essere un virus relativamente giovane - qualcosa che è entrato nella popolazione negli ultimi 50.000 anni - e rimane un avversario significativo di questi marsupiali. Come il suo lontano HIV relativo, il koala retrovirus sembra ridurre la capacità del suo ospite di combattere le infezioni, contribuendo potenzialmente all'estrema vulnerabilità dei koala alle malattie a trasmissione sessuale come la clamidia. A peggiorare le cose, il retrovirus koala è stato collegato allo sviluppo di diversi tumori, una relazione che può anche essere vera per i retrovirus endogeni nell'uomo.
Nonostante questi aspetti negativi, i koala vivono con questo retrovirus da migliaia di anni. Qualcosa doveva neutralizzare gli attacchi, ma per capire questo processo, gli scienziati dovevano sapere dove stavano atterrando questi virus e come stavano cambiando nel tempo.
Con l'aiuto degli scienziati che hanno pubblicato l'intera sequenza del genoma del koala questo luglio, un team guidato da Alex Greenwood, un professore di malattie della fauna selvatica che supervisiona il lavoro di Löber presso l'Istituto Leibniz, e Alfred Roca, un professore di genetica e studi sulla fauna selvatica all'Università dell'Illinois, fu finalmente in grado di tracciare i punti di entrata del retrovirus del koala. Il genoma del koala ha permesso la costruzione di una cartografia retrovirale completa, fornendo ai ricercatori un punto di riferimento con cui individuare il retrovirus del koala nel genoma.
"Avere la sequenza [del genoma completo] del koala ci ha fornito un quadro completamente diverso di dove si trovano [questi retrovirus]", afferma Jenny Graves, un professore che studia genetica, ecologia ed evoluzione all'Università di La Trobe, non affiliato al lavoro. "Non è possibile farlo in nessun altro modo."
I ricercatori hanno prima scavato i genomi di due koala non correlati per prove di vestigia virali, tra cui varianti ancora attive del retrovirus di koala e copie che erano già state addomesticate nella docilità. Furono sorpresi di trovare frammenti del retrovirus del koala accoccolato con pezzi di un altro retrovirus chiamato PhER, un veterano residente nel genoma del koala che aveva messo radici molto tempo fa. Il PhER era probabilmente un intruso retrovirale, ma da tempo era caduto in uno stato di rovina. Quando il team ha esaminato le sequenze ibride di retrovirus PhER-koala - versioni essenzialmente rotte di koala retrovirus - si sono rese conto che PhER aveva invaso e disattivato i retrovirus di koala retrovirus scambiando i geni virulenti del koala retrovirus con la sua sequenza Junky, in un processo chiamato ricombinazione.
Sebbene non correlato al koala retrovirus, PhER aveva una somiglianza sufficiente per consentire questo fenomeno. Lo switcheroo genetico ha sostituito i segmenti cruciali del koala retrovirus con raddoppia il corpo inerte, neutralizzando efficacemente l'arsenale del koala retrovirus e bloccandolo in posizione. Tutta la ricombinazione richiede due identici "fianchi" su entrambi i lati di un tratto di DNA: fintanto che il nuovo segmento ha i fermalibri corretti, un manuale di istruzioni letale può essere soppiantato da un manifesto di sciocchezze.
Il sequenziamento del genoma completo del koala ha permesso agli scienziati di studiare come il koala retrovirus sta invadendo questa specie in tempo reale. (PublicDomainPictures) In effetti, PhER, un antico elemento retrovirale, agiva come una sentinella genomica contro nuovi invasori come il koala retrovirus. Quando lo stesso PhER aveva fatto irruzione nel genoma del koala milioni di anni fa, si era bloccato, il che ha dato a questo virus ormai un interesse acquisito a proteggere il suo ospite dalle malattie: se il koala morisse, lo stesso farebbe PhER.
Quindi, adottando un atteggiamento "se non riesci a batterli, unisciti a loro", PhER è passato dal malvagio criminale al leale sostenitore. "Quando un genoma ospite e un genoma virale diventano un'unica entità, devono imparare ad andare d'accordo tra loro", spiega Roca. "È come se questi vecchi virus dicessero ai nuovi virus: 'Questo è il nostro territorio, non scherzare con esso.'”
Ma questo grande atto di amnistia da parte di PhER può anche avere ulteriori motivi. La ricombinazione con il koala retrovirus non è solo un modo per sradicare la concorrenza, è un'opportunità per PhER di dirottare alcuni macchinari altamente desiderabili. Quando PhER sostituisce le armi del koala retrovirus con i suoi innocui cimeli, PhER ha la possibilità di intascare gli stessi strumenti che potrebbero romperlo dalla prigione genomica e lasciare un koala retrovirus danneggiato a marcire al suo posto.
"Questo processo è dannoso per il retrovirus koala perché diventa meno un virus, ma è buono per PhER, il retrovirus endogeno originale, perché lo fa proliferare", afferma Greenwood.
È improbabile che PhER emerga dal fuoco incrociato come un virus infettivo a tutti gli effetti: è trascorso troppo tempo a languire nel genoma. Paralizzare un nuovo retrovirus può dare a PhER la possibilità di liberarsene, ma le conseguenze più gravi sono sostenute dal koala stesso retrovirus. Löber sospetta che stiamo osservando il lento addomesticamento di questo patogeno.
In effetti, la ricombinazione sembra essere fondamentale per l'inattivazione del koala retrovirus. Quando i ricercatori hanno perquisito i genomi di 166 koala distribuiti in tutta l'Australia, hanno scoperto che i singoli koala contenevano copie rotte del retrovirus di koala in molte posizioni distinte nei loro genomi. Il retrovirus del koala si stava diffondendo attivamente tra la popolazione di koala, ma ripetutamente PhER aveva alzato i suoi hackles fino a quando il suo avversario non aveva perso le gambe. La semplice prevalenza del disarmo del koala retrovirus ha indicato che la ricombinazione con PhER è stata un netto netto per le specie di koala.
Tuttavia, non tutte le integrazioni sono uguali. Secondo Maria Tokuyama, un ricercatore post-dottorato che studia retrovirus endogeni presso l'Università di Yale, poiché il retrovirus koala è di stanza a così tanti avamposti nel genoma, alcuni saranno probabilmente più vantaggiosi di altri. "In fondo, questo potrebbe influire sulla sopravvivenza di alcuni gruppi rispetto ad altri", spiega Tokuyama, che non era coinvolto nella ricerca.
Secondo Greenwood e Roca, dopo centinaia di migliaia di anni, le versioni virulente del koala retrovirus probabilmente scompariranno dalla popolazione, fino a quando rimarranno solo ricordi del suo passato contagioso. Quando ciò accade, gli autostoppisti maltrattati che rimangono - quelli di stanza in punti meno dannosi per i loro ospiti - saranno gli stessi in tutti i koala, come gli antichi retrovirus endogeni nell'uomo.
Naturalmente, la ricombinazione non può essere l'unico modo in cui i retrovirus colonizzano un genoma. Le prime intrusioni, per esempio, non avrebbero potuto fare affidamento su residenti precedenti. Il macchinario cellulare di un ospite può arrestare direttamente il DNA virale; o, se un virus commette un errore durante la sua stessa riproduzione, potrebbe accidentalmente bloccarsi in posizione. I genomi dei vertebrati sono punteggiati con dozzine di queste tombe genomiche, ognuna delle quali commemora una diversa antica invasione di un virus un tempo virulento.
Nel loro lavoro futuro, gli scienziati seguiranno il modo in cui il retrovirus del koala continua a incorporarsi nel genoma sequenziando i genomi della progenie del koala che hanno ereditato copie rotte del virus. Inoltre, il team prevede di continuare a testare i legami tra koala retrovirus, cancro e soppressione immunitaria nella speranza di preservare le comunità in diminuzione del koala vulnerabile.
Willa Huston, professore di microbiologia all'Università della Tecnologia di Sydney che non era affiliato allo studio, ha elogiato il lavoro come "eccitante" e "di alta qualità", l'osservazione di un "esperimento scientifico veramente bello" che si sta svolgendo naturalmente in natura. Huston, che studia la clamidia nei koala, sottolinea anche l'importanza di questi risultati per il futuro dei koala in generale. "La fase successiva [in questa ricerca] è capire cosa significa per la conservazione di questa specie", afferma.
Mentre il koala retrovirus ha fatto un buon numero sui marsupiali australiani che sgranocchiano gli eucalipti, potrebbe esserci ancora una luce alla fine del tunnel: l'unione di virus e vertebrati a volte può portare a benefici inaspettati. Quando i virus si insinuano, il genoma ospite può occasionalmente trarre vantaggio dai trucchi del mestiere dei suoi nemici. Ad esempio, in altri mammiferi, la formazione della placenta coopta una proteina retrovirale. Senza questo, gli umani come li conosciamo oggi non esisterebbero. Forse la strategia difensiva di PhER è un presagio di tempi a venire, quando anche il koala retrovirus può godere di una relazione meno antagonista (o addirittura benefica) con i suoi proprietari terrieri di koala. Nelle future generazioni future, i koala potrebbero ancora capovolgere i propri avversari su uno dei loro nemici più formidabili.
