Un bunion, potresti avere la sfortuna di sapere, è una crescita ossea che si forma alla base dell'alluce. Quando quel dosso inizia a irritare il resto del piede, deve andare.
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Fare una smorfia sarebbe la reazione corretta qui. Sulla scala del dolore, una bunionectomia non è paragonabile a un taglio dell'arto; né è particolarmente rischioso dal punto di vista medico. Ma dal momento che "comporta la rasatura dell'osso in più e il taglio dell'alluce a metà e il suo fissaggio insieme", afferma David Soergel, direttore medico della società farmaceutica Trevena Inc, "è in realtà un intervento chirurgico molto doloroso". la qualità lo rende la chirurgia perfetta su cui testare nuovi antidolorifici all'avanguardia, come l'Oliceridina, il composto di oppiacei più nuovo e più promettente di Trevena.
Per più di 200 anni, i medici hanno alleviato il dolore dei loro pazienti con la morfina, il farmaco isolato dal papavero da oppio e intitolato a Morfeo, dio greco dei sogni. E la morfina è generalmente all'altezza della sua reputazione di efficace antidolorifico. Ma a causa di come funziona sul sistema nervoso centrale, la morfina ha anche una serie di noti effetti collaterali, dalla nausea alla depressione respiratoria pericolosa per la vita fino alla dipendenza. Quindi, nel 2014, Soergel e il suo team erano alla ricerca di un antidolorifico più sicuro e più efficace. La speranza era che l'Oliceridina potesse fornire un sollievo dal dolore uguale o migliore rispetto alla morfina, riducendo allo stesso tempo quei cattivi effetti collaterali.
Nello studio, 330 pazienti con bunionectomia hanno ricevuto oliceridina, morfina o un placebo dopo l'intervento chirurgico. Coloro che hanno ricevuto uno dei due farmaci hanno riportato sollievo dal dolore in pochi minuti (al contrario di ore per le povere anime a cui era stato somministrato solo il placebo). Ma mentre i pazienti a cui sono stati somministrati 4 mg di morfina hanno riferito che ci sono voluti circa mezz'ora per sentire alcun sollievo, quelli a cui sono stati somministrati 4 mg di Oliceridina hanno riportato in media solo due minuti. L'oliceridina, che è stata progettata per sfruttare la nuova comprensione dei ricercatori sulla neuroscienza di base degli oppioidi, alla fine si è rivelata circa tre volte più potente di un antidolorifico rispetto alla morfina. Studi ancora migliori, sottoposti a peer review, hanno dimostrato che era molto meno probabile che causasse pericolosi effetti collaterali.
Il risultato "potrebbe essere un progresso sostanziale nella farmacoterapia con oppiacei", Soergel e i suoi colleghi riportarono sulla rivista PAIN nel giugno di quell'anno. Si sono espanse sulle potenzialità del farmaco nell'astratto di un altro studio, presentato nell'ottobre 2016 all'incontro annuale dell'American Society of Anesthesiologists. "Questo nuovo meccanismo d'azione potrebbe portare a ... un'analgesia rapida ed efficace con maggiore sicurezza e tollerabilità", ha scritto il team.
Oggi l'Oliceridina è l'unico composto oppioide del suo genere ad essere testato sull'uomo. Ora è in fase III studi clinici, con risultati in scadenza all'inizio del 2017; se tutto andrà bene, potrebbe essere introdotto sul mercato nei prossimi anni, secondo il co-fondatore di Trevena Jonathan Violin. Il potenziale del farmaco è eccezionale. Oliceridina - e altri composti simili - potrebbero essere solo i primi di una miriade di medicinali con tutto il potente sollievo dal dolore della morfina, ma molti meno effetti collaterali devastanti. E sono stati tutti resi possibili dalla nostra nuova comprensione della neuroscienza dietro questi composti. "Questo potrebbe essere il primo in quella che potresti pensare come una nuova classe di oppioidi", afferma Violin.
E la verità è che si tratta di tempo.
Un tablet di Vicodin, uno dei tanti oppioidi da prescrizione oggi sul mercato. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Una rivoluzione in sospeso
Ci sono alcuni elementi della medicina che non sono progrediti dal 19 ° secolo. Oggi, i medici lavorano nelle sale operatorie antisettiche e maneggiano antibiotici per combattere le infezioni, piuttosto che le seghe ossee per la rimozione degli arti gangrenosi. L'anestesia moderna è un sofisticato intruglio medico, rispetto al cloroformio su uno straccio o un colpo di whisky. Ma quando si tratta di trattare il dolore intenso, ci affidiamo ancora alla stessa sostanza di base che usiamo da almeno 3400 a.C.: l'oppio.
C'è un motivo per cui siamo stati così fedeli a questo fiore: funziona. Sin dall'antichità, gli umani hanno sfruttato il potere del papavero da oppio per alleviare il dolore, curare le malattie e generare euforia. La civiltà sumera conosceva il papavero come hul gil, o "pianta della gioia" più di 5.000 anni fa; ci sono accenni visivi del papavero nei manufatti greci risalenti al 1500 a.C. i medici romani del I e II secolo d.C. raccomandavano l'oppio mescolato con il vino prima dell'amputazione degli arti. Nel 1784, il chirurgo britannico James Moore registrò il primo uso noto di oppio per alleviare il dolore dopo l'intervento chirurgico.
Nel 1805, il farmacista tedesco Friedrich Serturner cambiò il gioco isolando la morfina dall'oppio. Altri sviluppi in quel secolo si estenderebbero a quel successo, migliorando la consegna e la distillazione di questo potente composto. Nel 1850, lo sviluppo della siringa ipodermica consentì di erogare dosaggi esatti di morfina direttamente nel flusso sanguigno di un paziente, che sarebbe stato fondamentale per le amputazioni ospedaliere durante la guerra civile americana. Nel 1890, la morfina fu espansa in una serie di farmaci simili alla morfina noti collettivamente come oppioidi.
Nel loro insieme, questa suite di farmaci, oggi disponibili sotto forma di pillole, iniezioni, lecca-lecca e cerotti, ha rivoluzionato il trattamento del dolore. Ma il sollievo che portano non è privo di costi. La morfina avrebbe anche dimostrato di avere un lato oscuro. Anche nel diciannovesimo secolo, la dipendenza tra i soldati era abbastanza diffusa da guadagnare il soprannome di "malattia del soldato".
Oggi, la dipendenza da morfina è la malattia americana. Negli Stati Uniti, l'eccessiva prescrizione e l'abuso di farmaci da oppiacei ha portato a una crescente crisi di dipendenza. Dal 1999, il numero di overdose fatali da oppiacei negli Stati Uniti è quadruplicato. Così hanno scritto il numero di prescrizioni per gli antidolorifici oppioidi. Secondo Debra Houry, direttore del National Center for Injury Prevention and Control presso il CDC, nel 2013 sono state scritte 249 milioni di prescrizioni di oppiacei, abbastanza per ogni adulto americano di avere la propria bottiglia. E molti che diventano dipendenti da questi farmaci passano a una droga del mercato nero più economica e pericolosa: l'eroina.
Negli anni 1890, i prodotti farmaceutici Bayer iniziarono a commercializzare l'eroina, che viene prodotta applicando il processo chimico dell'acetilazione alla morfina, come un'alternativa apparentemente più potente e meno avvincente alla morfina. L'eroina si dimostrerebbe circa due o quattro volte più potente della morfina, ma sostiene che sia meno avvincente si rivelerebbe infondata in modo drammatico. Nel 2015, l'American Society of Addiction Medicine ha stimato che quasi 600.000 americani erano dipendenti dall'eroina. Secondo il rapporto del chirurgo generale sulla dipendenza rilasciato a novembre, più di 28.000 americani sono morti a causa dell'uso di oppioidi da prescrizione o di eroina nel 2014.
Cosa si può fare per questa epidemia di antidolorifici altamente avvincenti, spesso fatali? La risposta ovvia, si potrebbe pensare, sarebbe quella di abbandonare gli oppioidi. Il problema è che c'è solo così tanto dolore che ci si può aspettare da un paziente, e finora sono stati disponibili solo oppioidi per alleviarlo.
Ma ciò potrebbe cambiare. Una nuova ricerca sui meccanismi molecolari sottostanti degli oppioidi ha reso possibili le scoperte di nuovi composti che potrebbero consentire il sollievo del dolore senza alcuni dei peggiori effetti collaterali degli oppioidi tradizionali. (La scrittrice scientifica Bethany Brookshire ha recentemente scritto di alcuni di questi nuovi composti per Science News .) Se questa ricerca dà i suoi frutti, la morfina potrebbe presto seguire la strada delle seghe ossee del 19 ° secolo, aprendo la strada a una rivoluzione di nuovi farmaci che non causano dipendenza fisica e su cui è impossibile overdose. Farmaci per i quali il rischio di dipendenza sarà trascurabile o addirittura scomparirà del tutto.
Se escono fuori.
Laura Bohn nel suo laboratorio presso lo Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) La doppia porta
Gli oppioidi tradizionali, tra cui la morfina, il potente fentanil sintetico e il Vicodin che si ottiene dal dentista, funzionano tutti legandosi ai recettori degli oppioidi nel sistema nervoso. Questi recettori sono disponibili in tre gusti: mu, delta e kappa. È al recettore mu-oppioide che gli oppioidi esercitano la loro magia, attivando una cascata di segnali cellulari che innesca i loro effetti antidolorifici. Nel linguaggio delle neuroscienze, gli oppioidi sono "agonisti" dei recettori mu, al contrario degli "antagonisti", che sono composti che si legano a un recettore e lo bloccano, prevenendo la segnalazione cellulare. Quando un oppioide si lega al recettore mu-oppioide, alla fine abbassa il volume sui nervi che comunicano il dolore. Questo, ovviamente, è l'effetto desiderato.
Sfortunatamente, non è tutto. Gli oppioidi rilasciano anche il neurotrasmettitore dopamina, che provoca euforia e può portare alla dipendenza. Questi composti inibiscono anche le cellule nervose dal fuoco più in generale, anche in alcune parti del cervello che regolano la respirazione, il che può essere pericoloso. Prendi troppo oppioide e smetti di respirare e muori; questo è quello che è per overdose. Il CDC stima che 91 americani muoiano ogni giorno per overdose da oppiacei. Gli effetti collaterali continuano, dalla costipazione alla nausea al rapido sviluppo della tolleranza in modo che siano necessarie dosi sempre più elevate per lo stesso effetto.
Per molto tempo, si pensava che questo fosse solo il pacchetto. Ciò per ottenere sollievo dal dolore, dovevi convivere con gli effetti collaterali, poiché erano il risultato della segnalazione del recettore mu-oppioide. Poi è arrivata Laura Bohn, che ha posto le basi per una nuova scienza per alleviare il dolore.
Nel 1999, Bohn era un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Marc Caron della Duke University che studiava il funzionamento del recettore degli oppioidi nei topi. Questa era la ricerca di base all'epoca, cioè non era stata intrapresa come parte di un piano per sviluppare nuovi farmaci antidolorifici. Piuttosto, dice, è stato il tipo di scienza per il bene della scienza che viene osservata per tagli di bilancio. "Ricordi dagli anni '80, tutti i politici direbbero: 'Mettere un topo su una piastra calda, come può essere d'aiuto?'" Dice Bohn, che ora è farmacologo presso lo Scripps Research Institute di Jupiter, in Florida. "Bene, è così che aiuta."
All'epoca, i ricercatori sapevano che c'erano due proteine coinvolte nella segnalazione del recettore degli oppioidi: la proteina G e un'altra chiamata beta-arrestin. Per esplorare la funzione del beta-arrestatore, Bohn prese un gruppo di topi "knockout" del beta-arrestatore - animali che erano stati manipolati geneticamente in modo che i loro corpi non contenessero beta-arrestatore - e diede loro la morfina insieme a un gruppo di controllo di topi regolari. Era noto come i topi reagissero alla morfina, quindi qualsiasi risposta diversa nei topi knockout avrebbe fornito indizi sul ruolo del beta-arrestin.
Quando dai loro morfina, i topi normali tendono a correre in apparente gioia. I topi knockout no. "Quando abbiamo iniziato a trattare gli animali con la morfina, era davvero ovvia la differenza tra i tipi selvatici e quelli che mancavano del beta-arrestatore", afferma Bohn. "Ovvio al punto in cui un bambino di sei anni è entrato nel laboratorio e ha detto, 'quei topi sono diversi dagli altri topi.'" La ricerca successiva ha mostrato segni ancora più promettenti: i topi knockout hanno mostrato meno costipazione e depressione respiratoria quando data la morfina e la morfina si è dimostrata più potente nell'alleviare il dolore.
Improvvisamente, sembrò che l'ipotesi della spada a doppio taglio non fosse necessariamente vera. Gli effetti degli oppioidi, a quanto pare, non dovevano essere un pacchetto - potevi escludere alcuni effetti desiderati e lasciarne altri. Come dice il violino di Trevena: "In assenza di beta-arrestin, la morfina era una droga migliore".
La scoperta chiave è stata che gli oppioidi "i recettori non sono interruttori on / off", spiega Bohn. "Non è la" serratura e chiave ", dove la chiave entra e gira la serratura e si apre e basta." Invece, il recettore è come un doppio cancello del giardino che può aprirsi su due percorsi, la proteina G e il beta-arrestatore percorsi. Usa la morfina per sbloccare il cancello e si apre come una unità su entrambi i percorsi. Cambia il cancello stesso in modo che il lato beta-arrestatore rimanga bloccato - come nei topi knockout di Bohn - e potresti aprirti solo sul percorso delle proteine G e raccogliere i benefici cruciali della morfina con meno effetti collaterali.
Potrebbe non essere sempre il caso, dice Bohn, che gli effetti collaterali e gli effetti desiderati vengano suddivisi ordinatamente in beta-arrestin e segnalazione di proteine G in ogni recettore. Ma "queste sono cose che dobbiamo imparare", afferma. "In un certo senso ci richiama alla ricerca di base e alla comprensione della fisiologia".
Il problema è che non è possibile modificare la stessa porta del recettore mu nell'uomo; ciò richiederebbe una manipolazione genetica prima della nascita. Ciò che era necessario, quindi, era una diversa serie di chiavi: nuovi farmaci, "agonisti di parte" della proteina G, che avrebbero aperto solo il lato della proteina G del cancello e avrebbero lasciato la scatola di Pandora di effetti collaterali dannosi bloccati in modo sicuro. Nel 2004, Bohn iniziò a cercare quelle chiavi; sarebbe stata raggiunta nel 2008 dalla gente di Trevena. "Hanno preso questo verso un percorso di sviluppo della droga e io l'ho portato verso un percorso accademico", dice Bohn. "Penso che stiamo tutti andando in giro e vedendo che sì, c'è qualche promessa a questo."
Una pubblicità fuorviante per Vicodin, pubblicata nel 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) The New Morphine (s)
In termini di immissione sul mercato e delle prescrizioni dei pazienti, l'Oliceridina è attualmente balzata e supera i suoi concorrenti. Ma non è l'unica droga che mostra promessa. Un altro composto, noto come PZM21, sembra deprimere la respirazione - il che significa rallentare o impedire la respirazione - in misura inferiore rispetto all'Oliceridina nei roditori, secondo il lavoro pubblicato sulla rivista Nature a settembre. Ci sono anche indicazioni che potrebbe essere meno gratificante, cioè meno avvincente rispetto agli oppioidi tradizionali.
Come l'Oliceridina, PZM21 è un composto oppiaceo di parte-agonista, ma ha una diversa struttura chimica. Gli scienziati non sono ancora chiari sul fatto che questa differenza nella struttura spieghi i diversi effetti dei due composti, secondo il farmacologo Brian Shoichet dell'Università della California a San Francisco, uno degli autori dello studio Nature . "A parte l'uso clinico, PZM21, [Oliceridine] e altri, sono molecole di strumenti che possono aiutarci a comprendere la biologia della dipendenza", afferma. "Associato alla giusta farmacologia, potrebbe davvero espandere le nostre opportunità di scoprire molecole nuovissime che conferiscono effetti biologici molto nuovi."
Altre linee di indagine vanno oltre l'approccio distorto-agonista di Bohn. Alla University of Maryland School of Pharmacy, il ricercatore Andrew Coop ha trascorso più di un decennio a lavorare su un oppiaceo sintetico chiamato UMB425, adottando esattamente l'approccio opposto dei ricercatori che lavorano su agonisti di parte come Oliceridina e PZM21. Invece di progettare un farmaco sempre più selettivo per colpire un percorso specifico, chiede: "che ne dici di andare dall'altra parte e colpire un secondo obiettivo che lo modula?" Questo approccio: usare un farmaco per colpire più recettori: è noto come polifarmacologia. Il risultato è un farmaco che, almeno nei roditori, allevia il dolore meglio della morfina con un minore sviluppo della tolleranza.
E questa è solo la punta della rivoluzione dell'antidolorifico. Un altro esempio dell'approccio polifarmacologico è il lavoro di Stephen Husbands, un chimico medicinale dell'Università di Bath. Il suo composto, BU08028, è strutturalmente simile alla buprenorfina, un farmaco usato per trattare i disturbi da uso di oppioidi. Agisce sia sul recettore mu-oppioide che sul recettore nociceptin, che è correlato ai recettori degli oppioidi. Nelle scimmie, i mariti hanno mostrato che BU08028 allevia il dolore senza causare dipendenza, dipendenza o depressione della respirazione.
I nuovi farmaci antidolorifici potrebbero essere solo l'inizio. Molti recettori nel cervello - inclusi i recettori della dopamina, della serotonina e dei cannabinoidi - possono anche essere presi di mira usando l'approccio di parte-agonista, forse producendo migliori antidepressivi o altri farmaci. Trevena sta già studiando un composto che agisce da agonista di parte nel recettore delta-oppioide come possibile farmaco per l'emicrania, secondo il violino. I precedenti farmaci che avevano preso di mira il delta-recettore causavano convulsioni, ma il composto di Trevena no (la teoria è che le convulsioni erano causate dalla segnalazione di beta-arrestori).
Coop, che spera di testare UMB425 nei primati e un giorno negli umani, afferma che tutta la concorrenza è una buona cosa. "È positivo che tutti questi diversi meccanismi procedano", afferma. "Aumenta le nostre possibilità che uno di questi sarà effettivamente in grado di farcela".
Una dose di cautela
Il potenziale di questi oppioidi di prossima generazione è eccezionale. Ma nello sviluppo di farmaci, nulla è garantito. Oliceridina potrebbe colpire alcuni problemi imprevisti negli studi clinici; UMB425 potrebbe rivelarsi troppo avvincente o tossico per l'uomo. Un chimico del mercato nero potrebbe sintetizzare uno di questi nuovi composti e causare un contraccolpo normativo. (Non è una preoccupazione astratta: l'anno scorso, la DEA ha temporaneamente annunciato la sua intenzione di collocare i componenti attivi della pianta Kratom nel Programma restrittivo I, a seguito di segnalazioni di persone che usano la pianta per trattare il dolore o la dipendenza da oppiacei. Ciò potrebbe impedire la ricerca sulla mitraginina pseudoindossile, un altro promettente nuovo oppiaceo basato su composti trovati in Kratom.)
Date alcune promesse dell'industria dubbia sulla dipendenza e sugli antidolorifici in passato, Bohn è particolarmente diffidente nel rivendicare troppo, troppo presto. "Sono molto conservatore su questo perché penso che dobbiamo stare molto attenti a non ripetere i problemi del passato, a sopravvalutare un oppiaceo e dire che non creerà dipendenza, come hanno fatto alcune aziende", afferma. La sua filosofia in futuro è quella di presumere che tutti questi farmaci abbiano qualche rischio di dipendenza e di trattarli con cautela. Allo stesso tempo, anche se la dipendenza rimane un pericolo, i farmaci che eliminano altri effetti collaterali rappresenteranno comunque un enorme passo avanti.
Tuttavia l'approccio di Bohn solleva una domanda cruciale: la dipendenza può mai essere completamente mitigata o gli antidolorifici possono sempre comportare il rischio di conseguenze oscure? Il disaccoppiamento dei due sembra certamente scientificamente possibile, afferma Coop, dati gli attuali modelli di agonismo parziale e polifarmacologia. Ma la dipendenza è una bestia dalle mille sfaccettature e potrebbero esserci sempre nuovi componenti che non sono ancora stati compresi. Potrebbe non esserci alcun proiettile magico, ammette Coop. "Ci sono state diverse false alba riguardo alla separazione degli effetti desiderati dagli effetti indesiderati degli oppioidi", dice, "e gli approcci attuali potrebbero non tradursi di nuovo nel trattamento delle persone nella clinica".
Un po 'di eccitazione è giustificato, in altre parole, ma non consegnare la morfina alla sala delle curiosità mediche ancora. "Penso che dovremmo procedere con attenzione, ma anche realizzare la straordinaria opportunità", afferma Bohn. "Questa è una vera opportunità nello sviluppo farmaceutico."
Nota del redattore, 16 gennaio 2017: A causa di un errore di modifica, la didascalia della foto affermava inizialmente che la pubblicità di Vicodin presente nel North Carolina Medical Journal fu pubblicata nel 1940. In realtà, la rivista iniziò la pubblicazione in quell'anno.
