L'ingegnere chimico Stephanie Culler aveva solo 13 anni quando entrambe le nonne morirono di cancro a sei mesi l'una dall'altra. Affrontare la crudele casualità della malattia è difficile per ogni giovane adolescente, ma Culler è stato ulteriormente confuso da un poster dell'American Cancer Society sul frigorifero dei suoi genitori.
"Queste buone scelte alimentari possono aiutarti a proteggerti da alcuni tumori", leggi il testo del poster che accompagna 30 frutta e verdure splendidamente fotografate.
Ma le nonne di Culler, una che aveva il cancro ai polmoni e l'altra il cancro al colon, già mangiavano la maggior parte di quei cibi. In effetti, sua nonna materna, immigrata dall'Iran, si è attaccata alla cucina tradizionale persiana di insalate tritate, verdure grigliate e melograni che sarebbero in grado di competere con qualsiasi dieta americana in pura gloria antiossidante. La sua dieta includeva anche cibi fermentati a base di budello come yogurt fatto in casa e verdure in salamoia. Per quanto Culler potesse dire all'epoca, le sue nonne avrebbero dovuto essere risparmiate.
Il poster sul frigorifero della famiglia di Culler e il collegamento suggerito tra dieta e cancro, la porterebbero infine a un laboratorio presso la divisione startup di Johnson & Johnson JLABS dove sequenzerà geneticamente campioni fecali. I ricercatori Culler e altri oncologi sperano di rispondere a una delle domande più urgenti nella ricerca sul cancro attuale: la qualità e la diversità dei batteri intestinali umani determinano se le persone risponderanno con successo al trattamento del cancro?
"Quando abbiamo esaminato le feci dei pazienti con carcinoma mammario e polmonare, abbiamo scoperto che importanti batteri mancavano dal microbioma", afferma Culler. L'assenza di alcuni microbi intestinali, principalmente batteri Firmicutes, potrebbe spiegare perché gli inibitori del checkpoint immunitario - farmaci che bloccano le proteine cancerogene e aiutano a facilitare la risposta del sistema immunitario alle cellule tumorali - non funzionano su alcuni pazienti. "Riteniamo che questi batteri siano importanti affinché il sistema immunitario sia in grado di rispondere a tali farmaci", afferma Culler.
Insieme con il collega ingegnere chimico Steve Van Dien, Culler ha co-fondato Persephone Biome nell'estate del 2017 per studiare la relazione tra batteri intestinali e cancro. Chiamata per Persefone, la dea greca della vegetazione che appare in primavera e torna negli inferi dopo il raccolto, la compagnia di Culler si sta preparando per studi clinici che testeranno specifici microbi intestinali per vedere se migliorano la funzione degli inibitori del checkpoint nella mammella e pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. (Un secondo prodotto si concentrerà sulla terapia cellulare CAR-T, che utilizza le cellule immunitarie dei pazienti che sono state geneticamente progettate per curare il loro cancro.)
"Il nostro obiettivo è creare terapie per convertire i non responder in responder", afferma Culler, riferendosi a pazienti che rispondono o non rispondono agli inibitori del checkpoint. La sua azienda spera di progettare un mix di batteri intestinali selezionati che possono essere presi sotto forma di pillola per curare i microbiomi dei pazienti, che possono essere danneggiati da antibiotici e cattiva alimentazione, come ha discusso di recente in un discorso al TEDx di San Diego.
"Anche a persone sane potrebbe mancare questi microbi intestinali, ma i pazienti affetti da cancro e le persone con sistema immunitario compromesso hanno maggiori probabilità di perdere loro", afferma Culler. "Vogliamo restituirli."
Anche se si ritiene che almeno il 70 percento delle cellule immunitarie risieda nell'intestino - spesso chiamato il "secondo cervello", gli scienziati non si interessarono particolarmente al microbioma umano fino al 2005. Un documento innovativo pubblicato quell'anno suggerì che i topi obesi avevano differenti batteri intestinali rispetto ai topi sottili. Da allora, i ricercatori hanno esplorato l'idea di sostituire i batteri intestinali umani e hanno persino usato i trapianti di microbiota fecale (spesso chiamati "pillole di cacca", anche se di solito vengono somministrati come liquido) per trattare con successo le persone che soffrono di malattie infiammatorie intestinali . (Tuttavia, devono ancora sviluppare un integratore per la perdita di peso trasferendo i batteri dell'invecchiamento in modo invidiabile delle persone alle viscere delle masse grasse.)
Nell'ultimo decennio, c'è stata una raffica di ricerche che esplorano il ruolo del microbioma in tutto, dalla depressione all'autismo alla malattia di Parkinson. Studiare il microbioma può aiutare a determinare quali pazienti sono suscettibili di rispondere a diversi dolori e farmaci per il cuore, secondo Rob Knight, direttore fondatore del Center for Microbiome Innovation dell'Università della California di San Diego. "Siamo estremamente interessati all'interazione tra cibo, droghe e microbioma intestinale", afferma Knight, che ha anche co-fondato l'American Gut Project, uno sforzo scientifico cittadino che ha raccolto campioni fecali da oltre 11.300 partecipanti in 42 paesi.
Mentre la connessione tra batteri intestinali e salute sta diventando più chiara, gli scienziati hanno lottato per manipolare con successo il microbioma come una forma di trattamento. "Sappiamo più che mai su come il microbioma influenza le malattie croniche", afferma Knight, "ma ciò che non sappiamo ancora è come modificare il microbioma in una direzione particolare." (I ricercatori concordano, tuttavia, che i probiotici non sono " t la manna dal cielo alcune persone pensano di essere.)
L'anno scorso, tre articoli di ricerca pubblicati su Science hanno scosso il campo del cancro dimostrando che potrebbe essere possibile manipolare il microbioma per influenzare le risposte al trattamento. In una serie di esperimenti interspecie "uomo incontra topi", un team francese ha trapiantato batteri intestinali umani in topi sia da pazienti affetti da cancro trattati con successo sia da pazienti che non hanno risposto agli inibitori del checkpoint. Due settimane dopo che i nuovi batteri erano stati introdotti nell'intestino dei roditori, i ricercatori hanno iniettato cellule tumorali e inibitori del checkpoint ogni tre giorni per altre due settimane. I farmaci hanno funzionato per ridurre i tumori nei topi che avevano ricevuto batteri umani da pazienti con cancro trattati con successo, mentre i farmaci non erano efficaci nei topi che avevano ricevuto batteri da esseri umani che non rispondevano al trattamento.
I team dell'Università di Chicago e del MD Anderson Cancer Center di Houston hanno condotto esperimenti simili usando microbi intestinali di pazienti con melanoma metastatico che hanno risposto bene agli inibitori del checkpoint. Anche quei topi sono migliorati. “Fondamentalmente abbiamo inserito un tubicino nell'esofago del topo e abbiamo inserito il campione di cacca. Ha ricostituito l'intestino del topo in modo tale da contenere i microbi del paziente ”, afferma Deepak Gopalakrishnan, ricercatore post-dottorato e autore principale dello studio MD Anderson.
Il prossimo passo è la sperimentazione clinica con l'uomo. Il team MD Anderson sta studiando la possibilità di dare ai pazienti i batteri intestinali mancanti sotto forma di spore (che non devono essere congelati come materia fecale) da donatori con microbiomi favorevoli. Un altro braccio della sperimentazione testerà le pillole di cacca fatte dai batteri dei sopravvissuti al cancro i cui tumori sono scomparsi dopo aver assunto inibitori del checkpoint. E i ricercatori stanno anche monitorando gli stili di vita dei pazienti, tra cui la produzione e l'assunzione di fibre, per collegare i punti tra i tassi di risposta ai farmaci antitumorali, la diversità intestinale e la dieta.
"Sappiamo che la dieta è importante, ma tutti vogliono sapere qual è la salsa segreta per cambiare il microbioma per rispondere meglio al trattamento del cancro", afferma Jennifer Wargo, professore di chirurgia e medicina genomica presso l'Università del Texas che è stato co-autore di revisione della scienza del microbioma il mese scorso. "Semplicemente non lo sappiamo ancora."
Né Culler, che si chiede ancora perché le sue nonne non abbiano risposto ai trattamenti chemioterapici disponibili a metà degli anni '90. Tuttavia spera che gli stessi strumenti di sequenziamento genetico che consentano di scrutare nella nostra cacca e studiare i ceppi di batteri forniscano anche un modo per diagnosticare meglio i tumori e scegliere i giusti trattamenti.
Nel frattempo, Culler si unisce a un coro di ricercatori che cercano di attirare l'attenzione sul più grande ostacolo alla loro ricerca: la mancanza di campioni di feci. Gli scienziati hanno bisogno di donazioni da malati di cancro, sopravvissuti al cancro, persone con una storia familiare di cancro e tutti gli altri. "Sono sempre sorpreso dal fatto che sia così difficile ottenere campioni", afferma Culler. “La gente pensa che sia disgustosa e imbarazzata. Ma sono grato per l'accettazione culturale dell'emoji della cacca per averlo destigmatizzato. "
Culler ha persino lanciato "Poop for the Cure", un progetto di ricerca che offre carte regalo Visa da $ 50 per i campioni. “Spero che ci sarà un giorno in cui la raccolta delle feci sarà di routine come la raccolta del sangue. Fino ad allora, abbiamo bisogno di tutti per dare una mano. "
