L'immunoterapia potrebbe aprire la strada alla lotta contro il cancro?

La mattina del 24 giugno 2014, un martedì, Vanessa Johnson Brandon si è svegliata presto nella sua piccola casa di mattoni a North Baltimore e si è sentita davvero male. Inizialmente, pensava di avere un'intossicazione alimentare, ma dopo ore di mal di stomaco, vomito e diarrea, chiamò sua figlia, Keara Grade, che era al lavoro. "Mi sento come se stessi perdendo", ha detto la donna che tutti chiamavano Miss Vanessa. Keara la pregò di chiamare un'ambulanza, ma sua madre voleva aspettare che suo marito, Marlon, tornasse a casa in modo che potesse portarla al pronto soccorso. I medici hanno fatto una TAC, che ha rivelato una grande massa nel suo colon.

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Sentire parlare della massa la terrorizzava. Sua madre era morta di cancro al seno all'età di 56 anni. Da quel momento, Miss Vanessa, allora quarantenne, divenne la matriarca di una famiglia numerosa che comprendeva i suoi sette fratelli più piccoli e i loro figli. Poiché sapeva come si sentiva avere una persona cara con il cancro, si unì a un ministero della chiesa di volontari che aiutava i malati di cancro con le faccende domestiche e le visite mediche. Mentre preparava i pasti per i malati di cancro troppo deboli per cucinare per se stessi, non poteva sapere che un giorno la malattia sarebbe arrivata anche per lei.

I medici del pronto soccorso hanno detto a Miss Vanessa che non avrebbe ottenuto i risultati dei test di follow-up - una colonscopia e una biopsia - fino a dopo il fine settimana del 4 luglio. Dovette sorridere per il suo sessantesimo compleanno il 6 luglio, alimentandosi con farmaci per la nausea e il dolore per superare la giornata.

Alle 9:30 del mattino seguente, chiamò un medico del Greater Baltimore Medical Center. Non ha detto: "Ti siedi?" Non ha detto: "C'è qualcuno con te?" Più tardi Miss Vanessa disse al dottore, che era giovane, che quando consegnava notizie sconvolgenti per telefono, dovrebbe provare a usare un po 'più di grazia.

Era un cancro, proprio come temeva Miss Vanessa. Era nel suo colon e c'era anche qualcosa che succedeva nel suo stomaco. Il piano era di operare immediatamente e quindi eliminare qualsiasi tumore rimanesse con i farmaci chemioterapici.

Così iniziarono due anni infernali per la signorina Vanessa e i suoi due figli - Keara, che ora ha 45 anni, e Stanley Grade, 37 - che vivono nelle vicinanze ed erano in costante contatto con la madre e suo marito. L'intervento è durato cinque ore. Il recupero è stato lento, portando a più scansioni e analisi del sangue che hanno mostrato che il cancro si era già diffuso al fegato. I suoi dottori decisero di iniziare la signorina Vanessa con una potente infusione di chemioterapia che potevano raccogliere.

Ogni due settimane, la signorina Vanessa ha subito tre giorni consecutivi di estenuante chemio, somministrata per via endovenosa a casa sua. Keara e i suoi due figli adolescenti andavano spesso in giro per dare una mano, ma il ragazzo più grande salutava Miss Vanessa dalla porta della sua camera da letto mentre si precipitava in un'altra parte della casa. Non sopportava di vedere sua nonna così malata.

La signorina Vanessa è rimasta accesa per 11 mesi, immaginando di stare meglio ma di non sentirsi mai veramente meglio. Quindi, nel luglio 2015, il medico le ha detto che non c'era altro che potesse fare per lei.

"Mia madre è stata devastata", dice Keara. Keara disse a sua madre di non ascoltare la terribile previsione del dottore. "Le ho detto: 'Il diavolo era un bugiardo, non lasceremo che questo accada.'"

Così Keara - insieme al marito della signorina Vanessa, fratello e fidanzato del fratello - ha iniziato a cercare su Google come un matto. Presto hanno trovato un altro centro medico in grado di offrire cure. Ma era nell'Illinois, nella città di Sion, un nome che Miss Vanessa prese come un buon presagio, dato che era anche il nome di suo nipote di 5 anni. In effetti, pochi giorni prima la piccola Sion aveva chiesto a sua nonna se credeva nei miracoli.

Una cura dentro: scienziati che scatenano il sistema immunitario per uccidere il cancro

Basato interamente su interviste con gli investigatori, questo libro è la storia dei pionieri dell'immuno-oncologia. È una storia di fallimento, resurrezione e successo. È una storia di scienza, è una storia di scoperta, intuizione e astuzia. È una sbirciatina nelle vite e nei pensieri di alcuni dei più dotati scienziati medici del pianeta.

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La famiglia ha organizzato una raccolta fondi per Stanley per salire su un aereo per Chicago con sua madre ogni due settimane, portarla a Sion e stare con lei presso l'hotel Country Inn & Suites locale per tre giorni di chemioterapia ambulatoriale. Sembrava una ripetizione del suo trattamento a Baltimora — peggio, dato che i farmaci venivano consegnati in un hotel invece che nella sua camera da letto, e la chemioterapia causava danni ai nervi che causavano dolore, formicolio e intorpidimento delle braccia e delle gambe della signorina Vanessa. E poi, a maggio 2016, anche il medico dell'Illinois ha detto che non poteva fare altro per lei. Ma almeno ha offerto un briciolo di speranza: "Vai a fare una sperimentazione clinica". Settimane dopo, disperata, la signorina Vanessa e Keara sono cresciute nella speranza di un trattamento con il vischio. Hanno partecipato a una sessione informativa presso un Ramada che esaltava le proprietà anticancro dell'estratto vegetale. Ma quando hanno saputo che sarebbe costato $ 5.000 per l'iscrizione, sono usciti abbattuti.

Alla fine, il marito della signorina Vanessa si imbatté in un sito Web per una sperimentazione clinica che sembrava legittima, qualcosa in corso presso l'Istituto Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel per l'immunoterapia del cancro, proprio lungo la strada da casa loro. Questa nuova opzione di trattamento prevedeva l'immunoterapia, qualcosa di nettamente diverso da qualsiasi cosa avesse passato. Invece di avvelenare un tumore con la chemioterapia o di bruciarlo con le radiazioni, l'immunoterapia uccide il cancro dall'interno, reclutando il proprio sistema di difesa naturale del corpo per fare il lavoro. Esistono diversi approcci, tra cui vaccini personalizzati e cellule appositamente progettate coltivate in laboratorio. (Vedi "Un vaccino contro il cancro?" E "Un attacco basato sul DNA")

Il processo a Hopkins ha coinvolto un tipo di immunoterapia noto come inibitore del checkpoint, che sblocca il potere della migliore arma del sistema immunitario: la cellula T. Quando Miss Vanessa fece la telefonata, altri studi avevano già dimostrato il valore degli inibitori del checkpoint e la Food and Drug Administration ne aveva approvati quattro per l'uso in diversi tumori. I ricercatori Hopkins stavano cercando un nuovo modo di usare uno di quei farmaci, che non funzionava affatto per la maggior parte dei pazienti, ma funzionava in modo spettacolare per alcuni. Il loro studio è stato progettato per confermare i risultati precedenti che erano sembrati quasi troppo belli per essere veri.

"Con il primo paziente che ha risposto a questo farmaco, è stato fantastico", afferma Dung Le, un oncologo Hopkins che parla in modo diretto con lunghi capelli scuri e un'energia vivace. La maggior parte delle sue ricerche erano state su pazienti disperatamente malati; non era abituata a vedere i suoi trattamenti sperimentali fare molto bene. "Quando vedi più risposte, sei super eccitato."

Le cellule vengono utilizzate per la ricerca di immunoterapia presso l'Istituto Bloomberg-Kimmel. (Greg Kahn) Il socio della ricerca Shuming Chen e il responsabile del laboratorio Tracee McMiller estraggono scatole di celle congelate da vasche di azoto liquido. (Greg Kahn) Annie Wu, una studentessa di dottorato che lavora presso l'Istituto Bloomberg-Kimmel, esamina le cellule tumorali del pancreas colorate prelevate dai topi. (Greg Kahn) I frigoriferi immagazzinano materiali provenienti da ricerche in corso. (Greg Kahn) Le cellule di melanoma sono osservate al microscopio nel laboratorio Bloomberg-Kimmel di Topalian. (Greg Kahn) Tecnici di laboratorio e studenti laureati analizzano le cellule tumorali presso l'Istituto Bloomberg-Kimmel per l'immunoterapia del cancro presso il Johns Hopkins Hospital. (Greg Kahn) La dottoressa Annie Wu esamina le cellule tumorali del pancreas dai topi in un laboratorio presso l'Istituto di immunoterapia del cancro di Bloomberg-Kimmel. (Greg Kahn) Lo specialista di ricerca senior James Leatherman utilizza lo strumento di editing genetico Crispr per manipolare le cellule del Johns Hopkins Hospital. (Greg Kahn) I ricercatori preparano le terapie con vaccino contro il cancro all'interno di una struttura dell'Istituto di immunoterapia contro il cancro di Bloomberg-Kimmel. (Greg Kahn)

Quando la signorina Vanessa ha fatto la sua prima visita a Le nell'agosto 2016, il medico ha spiegato che non tutti i pazienti con carcinoma del colon avanzato erano qualificati per lo studio. Gli investigatori stavano cercando persone con un certo profilo genetico che pensavano avrebbero beneficiato maggiormente. Era un colpo lungo: solo una persona su otto sarebbe stata in grado di adattarsi al conto. Se avesse il DNA giusto, potrebbe unirsi al processo. Se non lo avesse fatto, avrebbe dovuto cercare altrove.

Circa una settimana dopo, Miss Vanessa era nella sua cucina, una stanza allegra fiancheggiata da armadi giallo brillante, quando squillò il telefono. L'ID chiamante indicava un numero Hopkins. "Non volevo che nessun altro ti chiamasse tranne me", ha detto il principale investigatore dello studio, Daniel Laheru. Aveva una buona notizia: i suoi geni "combaciavano perfettamente" con i criteri per la sperimentazione clinica. Le disse di entrare subito in modo che potessero fare il lavoro di sangue, firmare i documenti e iniziare il trattamento. La signorina Vanessa ricorda, "Ho pianto così forte che ho visto le stelle".

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Il processo faceva parte di una serie di promettenti sviluppi nell'immunoterapia, un evidente successo durante la notte che in realtà era in corso da più di 100 anni. Nel lontano 1890, un chirurgo di New York City di nome William Coley fece un'osservazione sorprendente. Stava cercando nelle cartelle cliniche qualcosa che lo avrebbe aiutato a capire il sarcoma, un tumore osseo che aveva recentemente ucciso un suo giovane paziente, e si imbatté nel caso di un imbianchino con un sarcoma al collo che continuava a riapparire nonostante più interventi chirurgici da rimuovere esso. Dopo la quarta operazione senza successo, l'imbianchino sviluppò una grave infezione da streptococco che i medici pensavano che l'avrebbe ucciso di sicuro. Non solo sopravvisse all'infezione, ma quando si riprese, il sarcoma era praticamente scomparso.

Coley ha scavato più a fondo e ha trovato alcuni altri casi di remissione dal cancro dopo un'infezione da streptococco. Ha concluso - erroneamente, si è scoperto - che l'infezione aveva ucciso il tumore. È andato in giro a promuovere questa idea, dando circa 1.000 malati di cancro alle infezioni da streptococco che li hanno fatti ammalare gravemente ma dai quali, se si sono ripresi, a volte sono emersi liberi dal cancro. Alla fine sviluppò un elisir, le tossine di Coley, che fu ampiamente usato all'inizio del XX secolo ma presto cadde in disgrazia poiché le radiazioni e poi la chemioterapia iniziarono ad avere un certo successo nel trattamento del cancro.

Poi, negli anni '70, gli scienziati hanno guardato indietro alla ricerca di Coley e si sono resi conto che non era un'infezione che aveva ucciso il tumore del pittore di casa; era il sistema immunitario stesso, stimolato dall'infezione batterica.

In un corpo sano, le cellule T attivano le loro armi ogni volta che il sistema immunitario rileva qualcosa di diverso o estraneo. Potrebbe trattarsi di un virus, un batterio, un altro tipo di agente patogeno, un organo trapiantato o persino una cellula cancerosa vagante. Il corpo genera continuamente cellule mutate, alcune delle quali hanno il potenziale per diventare cancerose, ma il pensiero attuale è che il sistema immunitario le distrugge prima che possano prendere piede.

Una volta che gli scienziati hanno riconosciuto il potenziale di lotta contro il cancro del sistema immunitario, hanno iniziato a cercare modi per metterlo in marcia, sperando in un trattamento meno dannoso della chemioterapia, che spesso utilizza veleni così tossici che la cura potrebbe essere peggiore della malattia . Questo approccio basato sul sistema immunitario sembrava buono sulla carta e sugli animali da laboratorio e mostrava lampi di promesse nelle persone. Ad esempio, Steven Rosenberg e i suoi colleghi del National Institutes of Health del National Cancer Institute hanno fatto notizia quando hanno rimosso i globuli bianchi di un paziente, li hanno attivati ​​in laboratorio con il componente del sistema immunitario noto come interleuchina-2 e hanno infuso la lotta contro il cancro cellule nel paziente nella speranza di stimolare il corpo a fornire una migliore scorta di cellule che combattono il cancro. Rosenberg è finito sulla copertina di Newsweek, dove è stato salutato per essere sulla cuspide di una cura per il cancro. Era il 1985. La FDA ha approvato l'interleuchina-2 per gli adulti con melanoma metastatico e carcinoma renale. Ma l'immunoterapia è rimasta per lo più ai margini per decenni, poiché i pazienti hanno continuato a sottoporsi a chemioterapia e radiazioni. "Abbiamo curato il cancro nei topi per molti, molti anni. . . ma la promessa è stata mantenuta per molto tempo nelle persone ", afferma Jonathan Powell, direttore associato del Bloomberg-Kimmel Institute di Hopkins.

Dung Le, un prolifico ricercatore, è stato autore di otto studi nel 2017. Due di loro si sono occupati di artrite, un possibile effetto collaterale degli inibitori del checkpoint. (Greg Kahn)

In effetti, molti esperti di cancro hanno perso la fiducia nell'approccio nel prossimo decennio. "Nessuno credeva nell'immunoterapia tranne la nostra stessa comunità", afferma Drew Pardoll, direttore del BKI. La mancanza di supporto è stata frustrante, ma Pardoll afferma che ha avuto un effetto salutare: ha reso l'immunoterapia più collegiale e meno pungente rispetto a molti altri campi della scienza. “Quando sei un po 'ostracizzato, penso che sia solo una parte naturale della natura umana ... in un certo senso dire:' Beh, guarda, il nostro campo sarà morto se non lavoriamo insieme, e non dovrebbe riguarda gli individui ", ha detto Pardoll. Definisce la recente esplosione di successi "una specie di Revenge of the Nerds ".

In linea con questo spirito collaborativo, i ricercatori di immunoterapia di sei istituti concorrenti hanno formato una band di copertura nota come CheckPoints, che si esibisce all'incontro annuale dell'American Society of Clinical Oncology e in altri luoghi. Il suonatore di armonica della band, James Allison dell'MD Anderson Cancer Center di Houston, ha contribuito a impostare l'immunoterapia nel suo corso attuale con il suo lavoro sugli inibitori del checkpoint nel 1996, quando era a Berkeley. Fu il primo a dimostrare che il blocco del checkpoint CTLA-4 (abbreviazione di "antigene citotossico T-linfocitario") con un anticorpo avrebbe generato una risposta antitumorale. Come afferma Pardoll, una volta che Allison ha dimostrato quel primo sistema di checkpoint, “avevamo obiettivi molecolari. Prima di allora, era una scatola nera. "

Il sistema di checkpoint, quando funziona come dovrebbe, è semplice: viene rilevato un invasore, le cellule T proliferano. L'invasore viene distrutto, le cellule T sono disattivate. Se le cellule T rimanessero attive senza un invasore o una cellula canaglia per combattere, potrebbero creare danni collaterali ai tessuti del corpo. Quindi il sistema immunitario contiene un meccanismo di frenata. I recettori sulla superficie delle cellule T cercano partner di legame sulle superfici di altre cellule, indicando che quelle cellule sono sane. Quando questi recettori trovano le proteine ​​che stanno cercando, chiudono le cellule T fino a individuare un nuovo invasore.

Le cellule tumorali sono in grado di fare il loro danno in parte perché cooptano questi punti di controllo - in effetti, hackerando il sistema immunitario attivando i freni. Questo rende impotenti le cellule T, permettendo alle cellule tumorali di crescere senza ostacoli. Ora gli scienziati stanno scoprendo come creare firewall che bloccano gli hacker. Gli inibitori del checkpoint disattivano i freni e consentono alle cellule T di muoversi di nuovo. Ciò consente al corpo di uccidere le cellule tumorali da solo.

Suzanne Topalian, che è collega di Pardoll al Bloomberg ~ Kimmel Institute (e anche sua moglie), ha svolto un ruolo chiave nell'identificare un altro modo in cui il sistema immunitario potrebbe essere usato per combattere il cancro. Dopo aver lavorato come borsista nel laboratorio di Rosenberg, è diventata a capo del suo laboratorio NIH nel 1989 e si è trasferita a Johns Hopkins nel 2006. A Hopkins, ha guidato un gruppo di investigatori che per primi hanno testato farmaci che bloccano il recettore del checkpoint immunitario PD-1— abbreviazione di "death-1 programmata" e delle proteine ​​che la innescano, PD-L1 e PD-L2.

Drew Pardoll (a sinistra) e Suzanne Topalian (a destra), due importanti ricercatori di immunoterapia, si incontrarono su un proiettore per diapositive e si sposarono nel 1993. (Greg Kahn)

Nel 2012, Topalian ha condiviso alcuni risultati molto attesi durante l'incontro annuale dell'American Society of Clinical Oncology. In uno studio sull'inibitore del PD-1 nivolumab, un'alta percentuale dei 296 soggetti aveva mostrato una "risposta completa o parziale": il 28 percento di quelli con melanoma, il 27 percento di quelli con carcinoma renale e il 18 percento di quelli con carcinoma polmonare a piccole cellule. Queste risposte sono state notevoli, considerando che tutti i pazienti avevano tumori avanzati e non avevano risposto ad altri trattamenti. A molti era stato detto prima del processo che mancavano settimane o mesi alla morte. In due terzi dei pazienti, i miglioramenti sono durati per almeno un anno.

Il discorso di Topalian è arrivato dopo una presentazione di Scott Tykodi del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, che ha descritto un altro studio con risultati altrettanto impressionanti. Più tardi quel giorno, il New York Times ha citato un consulente per gli investimenti dicendo che gli inibitori del checkpoint "potrebbero essere le più interessanti opportunità cliniche e commerciali in oncologia".

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Tuttavia, ToPalian era sconcertato da qualcosa. Nel processo di test di un particolare inibitore del checkpoint, lei e i suoi colleghi avevano scoperto che alcuni pazienti hanno risposto in modo molto più drammatico di altri. Il cancro del colon era particolarmente sconcertante. In due studi, Topalian e i suoi colleghi avevano trattato un totale di 33 pazienti con carcinoma del colon in stadio avanzato con un inibitore della PD-1. Di questi, 32 non avevano avuto alcuna risposta. Ma all'inizio del primo studio, c'era un paziente che aveva una completa regressione del tumore che è durata diversi anni. Con risultati come questi - un successo, 32 fallimenti - molti scienziati potrebbero aver liquidato il farmaco come inutile per il carcinoma del colon in stadio avanzato. Ma Topalian continuava a chiedersi quell'unico paziente.

Qualche volta rifletteva su quella paziente con Pardoll. (Si sono sposati dal 1993 e gestiscono laboratori di collaborazione presso l'Istituto Bloomberg-Kimmel, dove Topalian è anche direttore associato.) I pensieri di Pardoll si sono rivolti a un collega Hopkins: Bert Vogelstein, uno dei massimi esperti mondiali di genetica del cancro, e un specialista nel cancro del colon. "Andiamo a parlare con Bert, " suggerì Pardoll a Topalian. Questo era all'inizio del 2012.

Così la coppia, insieme ad alcuni compagni di laboratorio, salì con l'ascensore per un volo dal laboratorio di Pardoll a quello di Vogelstein. Hanno descritto il loro recente lavoro alle persone lassù, inclusa la loro strana scoperta del singolo malato di cancro che ha risposto a un inibitore del checkpoint.

"Il tumore del paziente era alto MSI?" Chiese Luis Diaz, un genetista del cancro allora nel gruppo di ricerca di Vogelstein.

MSI è sinonimo di instabilità dei microsatelliti. Un punteggio elevato indicherebbe che il tumore del paziente presentava un difetto nel sistema di correzione del DNA. Quando il sistema funziona correttamente, rileva gli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Quando fallisce, un gruppo di mutazioni si accumula nelle cellule tumorali. Da un punto di vista immunologico, un elevato "carico di mutazione" potrebbe essere utile, poiché renderebbe più semplice il riconoscimento da parte del sistema immunitario delle cellule tumorali, quasi come se le cellule tumorali avessero un segno "colpiscimi" appuntato su di esse.

Topalian ha contattato l'oncologo di Detroit, paziente misterioso, chiedendo l'MSI del tumore. Abbastanza sicuro, era alto. Pardoll chiama questo "momento eureka" dello studio.

I ricercatori hanno continuato a confermare ciò che i genetisti sospettavano: il profilo genetico noto come "MSI-high" rende i tumori straordinariamente sensibili agli inibitori del checkpoint. Solo circa il 4 percento di tutti i tumori solidi avanzati è alto MSI, ma poiché circa 500.000 pazienti negli Stati Uniti vengono diagnosticati con carcinoma avanzato ogni anno, ciò significa che circa 20.000 potrebbero trarne beneficio. Il profilo genetico è più comune nel carcinoma dell'endometrio, di cui circa il 25 percento è alto MSI. È abbastanza raro in altri tumori, come quelli del pancreas e del seno. Il carcinoma del colon rientra nella fascia media: circa il 10-15 percento di tutti i tumori del colon è alto MSI.

Nel maggio 2017, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il trattamento sviluppato presso l'Istituto Bloomberg-Kimmel per colpire i pazienti affetti da MSI. Il pembrolizumab, venduto con il nome commerciale Keytruda, era già stato approvato per altri tipi specifici di cancro. (È diventato famoso nel 2015 quando l'ex presidente Jimmy Carter lo ha usato per riprendersi dal melanoma metastatico che si era diffuso al suo fegato e al cervello.) Ma sulla base dei risultati dello studio dell'Istituto Bloomberg-Kimmel, la FDA ha reso Keytruda il primo farmaco in assoluto a essere approvato per tutti i tumori con un particolare profilo genetico, indipendentemente da dove si sono manifestati nel corpo.

"Questo è un cambio di paradigma completo", afferma Pardoll. Con questo passaggio storico, aggiunge, la FDA ha reso gli inibitori del checkpoint "il primo approccio al trattamento agnostico contro il cancro".

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L'immunoterapia è pronta a diventare lo standard di cura per una varietà di tumori. Il lavoro svolto ora sta forzando una riconsiderazione dei principi di base dell'oncologia clinica, ad esempio se la chirurgia dovrebbe essere una prima linea di trattamento o dovrebbe venire dopo farmaci come Keytruda.

Rimangono ancora molte domande. Elizabeth Jaffee, un membro del panel "cancro al chiaro di luna" convocato dall'allora vicepresidente Joseph Biden nel 2016, afferma di essere consapevole del pericolo di sopravvalutare un trattamento. Mentre l'effetto degli inibitori del checkpoint può essere "eccitante", dice, "devi metterlo in prospettiva. Una risposta non significa che siano guariti. Alcuni potrebbero avere un anno di risposta ", ma il cancro potrebbe ricominciare a crescere.

Elizabeth Jaffee, ora oncologa di Hopkins, era una specialista in biochimica negli anni '70, quando per la prima volta si ispirò ai primi studi di immunoterapia sui topi. (Greg Kahn)

I trattamenti possono anche avere effetti collaterali preoccupanti. Quando le cellule T vengono liberate, possono identificare erroneamente le cellule del paziente come invasori e attaccarle. "Di solito gli effetti collaterali sono eruzioni cutanee di basso grado o tiroidite o ipotiroidismo", afferma Le. In generale, possono essere controllati togliendo il paziente dall'immunoterapia per un po 'e prescrivendo steroidi.

A volte, tuttavia, la reazione del sistema immunitario può infiammare i polmoni, i due punti o le articolazioni o chiudere determinati organi. Un paziente può essere curato per il cancro ed uscire con artrite reumatoide, colite, psoriasi o diabete. Gli effetti collaterali più estremi "sono ad alto rischio e fatali", afferma Le. E a volte possono divampare senza preavviso, anche settimane dopo l'interruzione dell'immunoterapia.

"Di recente abbiamo avuto un paziente che ha avuto una risposta completa", cioè il cancro era praticamente sparito - "che ha avuto un evento fatale mentre era fuori terapia", mi ha detto Le. È molto raro che si verifichi un effetto collaterale così grave, afferma Le. "La maggior parte dei pazienti non capisce queste cose, ma quando lo fanno, ti senti male."

Un altro ostacolo è che i sei farmaci inibitori del checkpoint ora sul mercato funzionano solo su due dei sistemi di checkpoint, CTLA-4 o PD-1. Ma la cellula T ha almeno 12 freni diversi, così come almeno 12 diversi acceleratori. I freni e gli acceleratori particolari richiesti per combattere la malattia potrebbero essere diversi da un tipo di cancro all'altro o da un paziente all'altro. In breve, ci sono molte possibilità che non sono ancora state studiate a fondo.

Sono attualmente in corso oltre 1.000 studi di immunoterapia, la maggior parte dei quali condotti da aziende farmaceutiche. Molti dei trattamenti che stanno testando sono diverse varianti proprietarie di farmaci simili. Il programma "cancro al chiaro di luna" - ora chiamato Cancer Breakthroughs 2020 - spera di semplificare questa ricerca creando una coalizione di immunoterapia globale di aziende, medici e centri di ricerca. Con tutti i soldi da guadagnare, tuttavia, potrebbe risultare difficile trasformare la concorrenza in cooperazione. I nerd non sono più una banda di estranei.

Sean Parker, l'imprenditore della Silicon Valley, sta cercando un approccio più open source. Parker è diventato famoso nel 1999 quando ha co-fondato la piattaforma gratuita di scambio di canzoni Napster. Quindi non sorprende che crede che condividere informazioni sia cruciale per far progredire l'immunoterapia. Nel 2016, ha lanciato il Parker Institute for Cancer Immunotherapy con $ 250 milioni in finanziamenti dalla sua stessa fondazione. Il suo obiettivo è quello di raccogliere dati in corso dai sei principali centri oncologici del suo consorzio, oltre a individui in diversi altri centri. Le parti firmano accordi che conferiscono loro la proprietà del proprio lavoro, ma consentono ad altri ricercatori di vedere alcune informazioni anonime che raccolgono.

Il CEO del Parker Institute, Jeffrey Bluestone, è un immunologo dell'Università della California, San Francisco, che è anche impegnato nella ricerca sul diabete di tipo 1 e studia la tolleranza immunitaria nel trapianto di organi. Con la sua comprensione di come il sistema immunitario può ritorcersi contro, è stato particolarmente utile nel trovare modi per attivare le cellule T senza causare pericolosi effetti collaterali. In un discorso del 2016 alla conferenza tecnologica annuale Dreamforce, Bluestone ha definito il sistema immunitario "una piattaforma tecnologica intelligente che è lì per noi per decodificare e, in definitiva, utilizzare per sconfiggere il cancro. A differenza degli attacchi di forza bruta statici che abbiamo tentato in passato contro il cancro, questo è un sistema dinamico che può evolvere il tumore ".

Topalian vede anche le grandi banche dati come una parte fondamentale del futuro dell'immunoterapia. “In questo modo, è possibile collegare i dati su una biopsia tumorale con le caratteristiche cliniche di quel paziente, ad esempio quanti anni hanno e quanti altri trattamenti avevano avuto prima della biopsia. Puoi anche collegarti a test del DNA, marker immunologici o marker metabolici in un tumore. La visione è che tutti questi dati, provenienti da un singolo campione di tumore, potrebbero essere integrati elettronicamente e disponibili a tutti ".

Nel frattempo, Topalian continua a lavorare con esperti Hopkins in genetica, metabolismo, bioingegneria e altre aree. Uno dei suoi colleghi, Cynthia Sears, ha recentemente ricevuto una borsa di studio per studiare i biofilm, le colonie di batteri che crescono nel colon e che possono sia promuovere che prevenire la crescita del cancro. Sears sta osservando come un particolare "ambiente microbico tumorale" influenza il modo in cui un paziente risponde o non riesce a rispondere all'immunoterapia del cancro.

"Il sistema immunitario è il sistema di uccisione più specifico e potente al mondo", afferma Pardoll, riassumendo lo stato dell'immunoterapia all'inizio del 2018. "Le cellule T hanno una diversità incredibilmente enorme e 15 diversi modi per uccidere una cellula. Le proprietà di base del sistema immunitario lo rendono la leva anticancro perfetta. ”Ma la scienza non sarà in grado di mobilitare completamente quel sistema senza l'aiuto di una miriade di specialisti, tutti che lavorano da angolazioni diverse per mettere insieme il puzzle incredibilmente complesso dell'essere umano immunità.

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Miss Vanessa a casa. Suo nipote Lettie, riflesso nello specchio, è uno dei tanti parenti che si fermano regolarmente per controllarla. (Greg Kahn) Vanessa Johnson Brandon, malata di cancro, riposa a casa con sua figlia, Keara Grade. (Greg Kahn) Vanessa Brandon riceve cure presso il John Hopkins Hospital. (Greg Kahn)

In un gelido sabato mattina di gennaio, ho incontrato la signorina Vanessa nel suo immacolato soggiorno. "È stato un viaggio", mi disse. "E ad ogni passo, sono così grato che sto ancora vivendo."

Miss Vanessa, che compirà 64 anni a luglio, aveva riunito un gruppo per unirsi alla nostra conversazione. Comprendeva sua zia, la sua vicina di casa, la sua migliore amica, i suoi figli, Keara e Stanley. Su una sedia da pranzo, a tenere d'occhio sua nonna, c'era il figlio sedicenne Davion di Keara; disteso sulla scala che portava alle camere da letto c'era il figlio ventenne Lettie. Tutti erano venuti per assicurarsi che capissi quanto sia dura la signorina Vanessa e quanto sia amata.

Oggi, dopo un anno e mezzo di trattamento con Keytruda, i tumori della signorina Vanessa si sono ridotti del 66 percento. Si stanca ancora facilmente e ha difficoltà a camminare a causa dei danni ai nervi causati dai suoi primi cicli di chemioterapia. Dice che i suoi piedi si sentono come se fosse in piedi nella sabbia. Ma è profondamente grata di essere viva. "Sono in uno studio clinico di due anni e ho chiesto al Dr. Le cosa succederà quando i due anni saranno trascorsi", mi disse Miss Vanessa. "Ha detto: 'Ti ho preso, stai bene, continueremo a far andare le cose come stanno.'" Secondo Miss Vanessa, Le le ha detto di concentrarsi sul passare del tempo con le persone che ama, facendo le cose lei ama fare.

Per Miss Vanessa, questo significa cucinare. In questi giorni Keara deve fare molto lavoro di preparazione, perché il danno ai nervi ha colpito anche le mani della signorina Vanessa, rendendole difficile maneggiare un coltello o un pelapatate. Indossa i guanti per prendere gli ingredienti dal frigorifero, il danno ai nervi di nuovo, che rende le sue estremità estremamente sensibili al freddo. A volte nel bel mezzo di un pasto, ha bisogno di sdraiarsi.

Tuttavia, la signorina Vanessa mi ha detto che pensa ogni giorno come una benedizione, e ha elencato le cose a cui ha avuto la fortuna di testimoniare - cose che aveva temuto, solo pochi anni fa, che non sarebbe mai vissuta per vedere. "Sono qui per vedere Lettie diplomata al college", ha detto. “Sono qui per vedere Davion passare a un nuovo livello. Sono qui per vedere Sion che inizia l'asilo ... ”Si interruppe, sfidando a malapena a pensare alle pietre miliari che attendono il fratello e la sorella di Sion, di età compresa tra 1 e 2 anni.

"Quando è il tuo momento, è il tuo momento, non puoi cambiarlo", disse Stanley, fissando sua madre. “Tutti sanno che vivi per morire. Ma non credo sia il suo momento. "

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Questo articolo è una selezione del numero di aprile della rivista Smithsonian

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