Lo sviluppo di un vaccino contro l'HIV è stata una sfida sconcertante che ha principalmente provocato l'insuccesso, ma ora gli scienziati hanno identificato i fattori chiave che consentono ad alcune persone di sopprimere naturalmente il virus dell'HIV, un lavoro che potrebbe portare a vaccini migliori sia per curare che per prevenire l'infezione. I ricercatori ritengono di aver identificato punti cruciali sulla superficie del virus in cui il sistema immunitario può attaccare con successo l'HIV
La ricerca, condotta dal Ragon Institute, una collaborazione di varie affiliate della Harvard University e del Massachusetts Institute of Technology (MIT), è presentata in un nuovo articolo pubblicato sulla rivista Science . Si basa su uno studio di due piccoli gruppi di persone che sono naturalmente in grado di controllare la diffusione dell'HIV molto meglio del paziente medio.
"Ciò che porta avanti la medicina è davvero l'apprendimento dai pazienti", afferma Bruce Walker, direttore del Ragon Institute e autore senior dello studio. "Sta vedendo qualcosa in clinica che non si adatta al solito schema, come qualcuno che sta davvero bene nonostante sia infetto dall'HIV, che identifica gli outlier che alla fine sono così cruciali per spiegare l'intero processo della malattia."
Un gruppo chiamato "controllori viremici", meno del cinque percento di quelli infetti dall'HIV, è in grado di trattenere il virus nel sangue a meno di 2.000 copie per millilitro per molti anni, a volte decenni, senza usare farmaci antiretrovirali. I "controller Elite", meno della metà dell'uno percento dei portatori di HIV, hanno un controllo immunitario ancora più potente e sono in grado di sopprimere il virus al di sotto del livello di rilevazione (50 copie per millilitro di sangue) utilizzando il test standard per l'infezione da HIV. (L'HIV si diffonde rapidamente, infettando e uccidendo le cellule del sistema immunitario e lasciando una persona sempre più vulnerabile alle infezioni comuni dopo circa dieci anni senza trattamento antiretrovirale.) Ragon ha identificato circa 1.800 controllori in quindici anni di ricerche in tutto il mondo.
Precedenti ricerche hanno identificato specifici modelli di antigene leucocitario umano (HLA) - marcatori geneticamente basati sulla superficie delle cellule che regolano la funzione del sistema immunitario - che sono stati associati ad una maggiore protezione contro l'HIV, ma questi marcatori HLA hanno spiegato solo circa il 20 percento dell'effetto totale, e mentre avere un HLA specifico aumentava le probabilità che una persona potesse controllare il virus, ma non aiutava affatto in circa un terzo dei pazienti. Qualcos'altro doveva essere coinvolto nella soppressione del virus HIV.
La nuova ricerca ha esaminato la struttura dell'HIV stesso, individuando le parti specifiche del virus colpite dal sistema immunitario per cercare di spiegare come alcune persone resistono alla diffusione dell'HIV
Assemblaggio dell'HIV sulla superficie di un macrofago infetto (un tipo di globuli bianchi). I virioni dell'HIV sono stati contrassegnati con un tag fluorescente verde e quindi visualizzati al microscopio fluorescente. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) via CC BY 2.5) Il team di ricerca di Ragon ha attinto alla Protein Data Bank, un database delle strutture tridimensionali delle molecole proteiche, per informazioni su 12 delle 15 proteine che compongono l'HIV. Usando la modellizzazione matematica hanno identificato i nodi in cui il maggior numero di proteine era collegato forma il virus. La complessità di questi punti di giuntura fisica significava che qualsiasi modifica ai collegamenti di questi nodi avrebbe avuto gli effetti più significativi sul funzionamento del virus. L'HIV potrebbe mutare in altri punti per contrastare un attacco del sistema immunitario senza compromettere seriamente la funzione del virus, ma non in questi nodi chiave.
Quindi il team di ricerca ha esaminato dove le cellule T CD8, una parte fondamentale del sistema immunitario, colpiscono l'HIV. Si scopre che le cellule T CD8 della maggior parte delle persone prendono colpi casuali di HIV, colpendo spesso parti del virus che possono facilmente mutare per bloccare l'attacco.
Ma le cellule T CD8 dei controller viremici ed elitari concentrano il loro attacco sui nodi collegati in cui il virus è meno capace di mutare per attenuare l'attacco. La classificazione dei nodi in base alle connessioni delle proteine e alle cellule specifiche sul virus preso di mira dal sistema immunitario ha prodotto un punteggio di rete. Più alto è il punteggio della rete, maggiore è il successo delle cellule T CD8 nel controllo dell'infezione da HIV: la struttura HLA non sembra avere importanza.
In laboratorio, i ricercatori hanno creato versioni dell'HIV mutate in questi nodi chiave e hanno cercato di infettare le linee cellulari, allo stesso modo in cui il virus si sarebbe diffuso naturalmente attraverso un paziente. Ma le mutazioni hanno compromesso in modo significativo la capacità del virus di infettare le cellule e replicarsi.
"Riteniamo che queste scoperte potrebbero avere importanti implicazioni per lo sviluppo di vaccini a cellule T", afferma Gaurav Gaiha, co-autore principale dell'articolo. Lo sviluppo del vaccino è un'area di controversie tra i ricercatori dell'HIV perché la maggior parte della ricerca sui vaccini per l'HIV attualmente si concentra sugli anticorpi, un'altra parte importante del sistema immunitario, piuttosto che sulle cellule T per generare una protezione immunitaria contro le infezioni.
Se davvero questo approccio ha creato una mappa migliore di quali obiettivi colpire sull'HIV, è ancora solo un primo passo, sebbene cruciale. Il prossimo sarà trovare un modo per generare e consegnare le cellule T CD8 giuste a tali obiettivi. Ma la scienza potrebbe seguire i rapidi progressi compiuti nello sviluppo della terapia con cellule T CAR per combattere il cancro.
Il team di Ragon ha già dichiarato di lavorare allo sviluppo di un vaccino basato su questi principi, che verranno prima utilizzati come modalità di trattamento piuttosto che come prevenzione. “Se modifichi il sistema immunitario nell'infezione da HIV puoi guardare immediatamente e vedere se ha abbassato la carica virale. È un monitoraggio in tempo reale di come sta il sistema immunitario ”, afferma Walker. "Quindi, una volta ottenute queste risposte, interromperemo la terapia e vedremo se sono in grado di controllare [il virus] e dovremmo saperlo molto rapidamente."
Gaiha ritiene che questo approccio all'analisi della rete funzionerà altrettanto bene con altri agenti patogeni, identificando i siti cruciali per target terapie e vaccini.
La nuova ricerca è "un grande progresso in avanti", afferma Steven Deeks, uno dei principali ricercatori sull'HIV dell'Università della California di San Francisco (UCSF) che non ha partecipato a questo studio. "Ci sono state centinaia di storie su come i controllori dell'HIV fanno quello che fanno, ma pochissimi hanno portato a quelli che definirei risultati attuabili, cose che diciamo, usiamo queste informazioni in clinica."
Se i trattamenti possono essere sviluppati per colpire le parti corrette del virus HIV, come fanno naturalmente i corpi dei controllori viremici ed elitari, allora l'obiettivo a lungo termine di sviluppare un vaccino per il virus potrebbe essere possibile. "Ora abbiamo una terapia che possiamo potenzialmente usare", afferma Deeks.
