Mangia male e il tuo corpo ricorderà - e probabilmente passerà le conseguenze ai tuoi bambini. Negli ultimi anni, le crescenti prove hanno dimostrato che lo sperma può prendere nota delle decisioni sullo stile di vita di un padre e trasferire questo bagaglio alla prole. Oggi, in due studi complementari, gli scienziati ci dicono come.
Mentre gli spermatozoi attraversano il sistema riproduttivo maschile, gettano e acquisiscono un carico non genetico che altera fondamentalmente lo sperma prima dell'eiaculazione. Queste modifiche non solo comunicano l'attuale stato di benessere del padre, ma possono anche avere conseguenze drastiche sulla vitalità della prole futura.
Ogni anno nascono oltre 76.000 bambini a seguito di tecniche di riproduzione assistita, la maggior parte delle quali prevede un tipo di fecondazione in vitro (FIV). Queste procedure uniscono uovo e sperma al di fuori del corpo umano, quindi trasferiscono l'ovulo fecondato risultante, l'embrione, nell'utero di una donna. Esistono molteplici variazioni della fecondazione in vitro, ma in alcuni casi che coinvolgono l'infertilità maschile, ad esempio lo sperma che fatica a nuotare, lo sperma deve essere estratto chirurgicamente dai testicoli o dall'epididimo, un lungo dotto contorto che culla ogni testicolo.
Dopo che gli spermatozoi vengono prodotti nei testicoli, intraprendono un viaggio straziante attraverso l'epididimo tortuoso - che, in un maschio umano, è lungo circa sei metri quando dispiegato - sulla strada per lo stoccaggio. Gli spermatozoi vagano per l'epididimo per circa due settimane; solo alla fine di questo percorso sono completamente mobili. Pertanto, mentre lo sperma "maturo" può essenzialmente essere scaricato su un uovo in attesa ed è ragionevole aspettarsi che raggiunga la fecondazione, lo sperma estratto dai testicoli e l'epididimo devono essere iniettati direttamente nell'uovo con un ago molto fine. Indipendentemente dalla fonte dello sperma, queste tecniche hanno dato alla luce neonati sani in quattro decenni di procedure efficaci.
Ma gli scienziati sanno che i geni non sono l'intero pacchetto. Nel corso di una sola vita, i nostri genomi rimangono come sono stati originariamente scritti. Tuttavia, come, quando e perché vengono seguite le istruzioni genetiche può differire drasticamente senza alterare il manuale stesso, proprio come armeggiare con il volume di un altoparlante senza toccare il cablaggio all'interno. Questo fenomeno, chiamato "epigenetica", aiuta a spiegare perché individui geneticamente identici in ambienti simili, come gemelli o topi di laboratorio, possono ancora guardare e agire in modi molto diversi. E cose come la dieta o lo stress sono in grado di alzare e abbassare il volume dei nostri geni.
Uno dei membri più potenti del toolkit epigenetico è una classe di molecole chiamate piccoli RNA. I piccoli RNA possono nascondere le informazioni genetiche dal macchinario cellulare che esegue le loro istruzioni, eliminando efficacemente i geni dall'esistenza.
L'eredità del comportamento di un padre può persino sopravvivere nel suo bambino se i suoi elementi epigenetici entrano in un embrione. Ad esempio, i topi nati da padri che soffrono di stress possono ereditare le conseguenze comportamentali dei ricordi traumatici. Inoltre, i papà di topo con diete non desiderabili possono trasmettere ai loro figli un metabolismo traballante.
Upasna Sharma e Colin Conine, entrambi al servizio di Oliver Rando, professore di biochimica presso la University of Massachusetts Medical School, sono stati alcuni dei ricercatori che hanno riportato tali risultati nel 2016. Nel loro lavoro, Sharma e Conine hanno notato che, nei topi, mentre lo sperma testicolare immaturo contiene DNA identico a quello dello sperma maturo, lo sperma immaturo trasmette informazioni epigenetiche diverse. Si scopre che piccoli RNA di spermatozoi subiscono un turnover post-test, acquisendo informazioni sulla salute fisica del padre (o la sua mancanza) dopo che sono stati prodotti, ma prima che escano dal corpo. Tuttavia, l'esatto pit-stop in cui questi piccoli RNA aggiuntivi danno un passaggio è rimasto sconosciuto.
Per risolvere il mistero, Sharma, che ha guidato il primo dei due nuovi studi, ha deciso di tracciare la composizione di piccoli RNA nello sperma di topo mentre fuggivano dai testicoli e attraversavano l'epididimo. Lei e i suoi colleghi hanno isolato lo sperma di diverse età dai topi, compresi quelli che stanno per emergere dai testicoli, quelli che entrano nella prima parte dell'epididimo e quelli nella parte tardiva dell'epididimo. Sharma fu sorpresa di scoprire che molti piccoli RNA sembravano essere scartati o distrutti entrando nell'epididimo iniziale; quindi, lo spermatozoo appena liberato ha riacquistato informazioni epigenetiche che riflettevano lo stato dell'essere del padre, vantando un set completo quando hanno lasciato l'epididimo tardivo.
C'era solo una possibile fonte per la piccola riacquisizione dell'RNA: le cellule dell'epididimo, il che significava che le cellule esterne allo sperma trasmettevano informazioni alle generazioni future.
"[L'epididimo] è l'organo meno studiato del corpo", afferma Rando, autore senior in entrambi i lavori. "E si scopre che questo tubo a cui nessuno pensa mai gioca un ruolo centrale nella riproduzione."
Per confermare che l'epididimo era il colpevole, il team di Sharma ha aggiunto un marcatore chimico a una serie di piccoli RNA nell'epididimo e ne ha monitorato la migrazione. Come sospettavano, minuscole spedizioni di RNA sono spuntate dalle cellule dell'epididimo e si sono fuse con lo sperma. Ogni nuotatore furtivo portava questi elementi epigenetici fino alla sua unione finale con l'uovo.
Sembrava che lo sperma in punti diversi lungo il tratto riproduttivo avesse la stessa genetica, ma non la stessa epigenetica. Questa differenza era abbastanza grande da essere importante? Colin Conine, che ha guidato il secondo dei due nuovi studi, ha successivamente testato se l'uso di sperma immaturo avrebbe effetti notevoli sulla prole dei topi. Lui e i suoi colleghi hanno estratto lo sperma dai testicoli, l'epididimo iniziale e l'epididimo tardivo e li hanno iniettati nelle uova. Tutti e tre i tipi di sperma sono stati in grado di fecondare le uova. Tuttavia, quando Conine trasferì gli embrioni risultanti in surrogati di topo, nessuno derivava dallo sperma epididimale iniziale - lo stadio intermedio privo della maggior parte dei piccoli RNA - impiantato nell'utero. Gli spermatozoi più piccoli e maturi del gruppo erano vincitori, ma in qualche modo quelli nel mezzo si stavano esaurendo, anche se tutti i loro geni erano intatti.
Questo è stato sconcertante per tutti i soggetti coinvolti. "Questo palco interrotto intermedio è stato davvero sorprendente", afferma Rando.
Inizialmente, i ricercatori si sono chiesti se avevano in qualche modo isolato lo sperma di Junky condannato a essere eliminato dai primi epididimi prima di raggiungere l'eiaculato. Ma questo non sembra essere il caso: tutti e tre i tipi di sperma potrebbero fecondare le uova. L'unica altra spiegazione era che il difetto era temporaneo. Se questo fosse il caso, forse, se nutrito con i piccoli RNA giusti, lo sperma epididimale iniziale potrebbe essere salvato.
Nel suo lavoro, Sharma aveva notato che mentre il carico epigenetico di spermatozoi testicolari e spermatozoi epididimali differiscono notevolmente, avevano alcuni gruppi in comune, ma questi piccoli RNA sono stati sfrattati dallo sperma quando sono entrati nell'epididimo, quindi sono riacquistati dalle cellule lungo il condotto tortuoso. Sebbene fermato dal successo, il primo flop epididimale era l'unico stadio a cui mancavano questi elementi - e l'unico stadio incapace di generare un embrione impiantabile.
Per verificare se questi particolari piccoli RNA fossero la chiave della fertilità, i ricercatori hanno estratto piccoli RNA dall'epididimo tardivo e li hanno iniettati in embrioni fecondati con sperma epididimale precoce. Con loro stupore, questi embrioni non solo impiantarono, ma produssero anche cuccioli di topo, indistinguibili dagli embrioni fecondati dallo sperma epididimale tardivo. Il primo sperma epididimale era difettoso, ma non irreversibilmente. Ciò ha suggerito che la carenza non era un colpo di fortuna, ma una parte normale del viaggio attraverso il labirinto epididimale. In altre parole, sulla strada della maturazione, i maschi stavano rompendo lo sperma, quindi riparando il danno.
"È molto strano vederli perdere [vitalità] e recuperarli", afferma Sharma. E l'utilità di questo avanti e indietro rimane del tutto enigmatica. Ma qualunque sia la ragione, è chiaro che lo sperma varia enormemente lungo la lunghezza del tratto riproduttivo.
Mollie Manier, un professore che studia genetica degli spermatozoi alla George Washington University e non era affiliato allo studio, ha elogiato la natura rigorosa di questa ricerca "molto eccitante". "Questi articoli aumentano davvero la nostra comprensione di [come] i papà possono trasmettere informazioni non genetiche ai loro figli", spiega. Secondo Heidi Fisher, un professore che studia spermatozoi all'Università del Maryland e che non ha partecipato alla ricerca, questi esperimenti "elegantemente progettati" potrebbero anche far luce su come problemi con l'epididimo possano causare casi altrimenti inferti di infertilità maschile.
Nel loro lavoro futuro, il gruppo di Rando continuerà a studiare i cuccioli di topo generati da spermatozoi di varie età, tenendo d'occhio eventuali problemi a lungo termine nella loro salute. Il team spera anche di individuare quali piccoli RNA sono direttamente responsabili di un impianto di successo, e perché lo sperma entri in questo sconcertante periodo di incompetenza.
"C'è molta eredità che non abbiamo ancora spiegato", afferma Conine. "Ma gli animali non sono solo il loro DNA." Tuttavia, Conine avverte che diverso non significa sempre peggio. Lo sperma testicolare ed epididimale degli umani ha aiutato e continua ad aiutare migliaia di persone in tutto il mondo a concepire i bambini.
Questo viene fornito con un piccolo avvertimento. Fu solo nel 1978 che il primo bambino nacque con successo da una procedura di fecondazione in vitro - e sebbene migliaia ne abbiano seguito da allora, questa generazione è ancora giovane. Al momento, non c'è motivo di sospettare conseguenze negative del concepimento in vitro rispetto al concepimento naturale; con l'invecchiamento di questa popolazione, i ricercatori continueranno a tenere d'occhio. Poiché la maggior parte delle procedure di fecondazione in vitro vengono eseguite con spermatozoi maturi che hanno eliminato l'epididimo tardivo, Rando non è preoccupato.
E, nel caso improbabile che ci siano ripercussioni sull'uso dello sperma testicolare o epididimale in queste procedure, Rando rimane fiducioso che il lavoro futuro consentirà agli scienziati di ripristinare le informazioni necessarie che potrebbero mancare allo sperma immaturo. Un giorno, affrontare l'epigenetica può essere la chiave per migliorare la tecnologia di riproduzione assistita e garantire che gli spermatozoi siano maturi quanto arrivano.
