Gli elefanti sono una delle maggiori improbabilità della natura, letteralmente. I loro corpi colossali riescono in qualche modo a sfidare le probabilità: nonostante il fatto che le loro cellule siano più numerose di quelle umane per un fattore di circa 100, la mortalità per cancro agli elefanti è in qualche modo solo un terzo dei nostri.
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Questa sconcertante incoerenza ha tormentato gli scienziati per decenni. Ha persino un nome: il paradosso di Peto, un cenno all'epidemiologo che per primo ha notato il fenomeno negli anni '70, studiando umani e topi. Ma una nuova ricerca pubblicata oggi su Cell Reports mostra che, per tenere a bada il cancro, gli elefanti hanno un trucco subdolo nei loro tronchi: un pulsante molecolare di autodistruzione, rianimato da oltre la tomba.
A prima vista, essere multicellulari sembra un concerto davvero eccezionale. Permette l'esistenza di organismi più forti e complessi che possono scalare la catena alimentare. Ma la quantità è un'arma a doppio taglio.
Immagina un mazzo di carte. I cinquantadue cuori, picche, fiori e quadri sono cellule perfettamente sane, ma i due jolly - quelli sono il cancro. Costruire un corpo è come prendere le carte una per una da questo mazzo inevitabilmente in pila. Più è grande il corpo, più carte devono essere pescate e minori sono le probabilità di rimanere al sicuro. Ogni carta aggiuntiva è un altro potenziale punto di corruzione.
Tutto ciò di cui il cancro ha bisogno è una singola cellula - un subdolo burlone - per mutare e scatenarsi, creando infine un esercito insaziabile che accumula le risorse naturali del corpo e affolla gli organi vitali.
La scienza ha spesso confermato questo modello inquietante: quando si tratta di cani, le razze più grandi hanno un tasso più elevato di tumori, mentre i cuccioli punier vengono risparmiati. Nell'uomo, essere semplicemente più alto di qualche centimetro aumenta il rischio di cancro.
Behemoth come elefanti e balene, tuttavia, in questa tendenza alzano i loro nasi spesso considerevoli. In qualche modo, queste specie gigantesche hanno meno jolly nel loro mazzo o hanno escogitato un modo per escluderle dal prodotto finale.
Il paradosso di Peto ha pesato sulla mente di Vincent Lynch, professore di biologia evoluzionistica all'Università di Chicago, per anni. Quindi Lynch e il suo gruppo di ricerca sono stati entusiasti di svelare un pezzo del puzzle nel 2015, quando loro e altri hanno riferito che gli elefanti trasportano copie extra di un gene per combattere il cancro chiamato TP53 .
Per proteggersi dai pericoli della crescita tumorale, anche le cellule più occupate si fermano costantemente per controllare i loro progressi. Se una cellula rileva un danno o rileva un errore, come un danno al suo codice DNA che potrebbe provocare il cancro, deve fare una scelta rapida: una riparazione è in ordine? In tal caso, vale la pena il tempo e l'energia? A volte, la risposta è no e la cellula si catapulta su un percorso di autodistruzione. Prevenire il cancro significa solo stroncarlo sul nascere, anche se ciò significa dire addio a una cellula altrimenti utile.
TP53 produce una proteina che è la scrupolosa scuola materna della cellula, mettendo in pausa diligentemente la catena di montaggio per eseguire controlli di routine e controllo di qualità. Sotto l'occhio attento di TP53, le cellule dovrebbero mostrare il loro lavoro e ricontrollare le loro risposte. Se TP53 rileva un errore particolarmente grave, alle cellule verrà comandato di suicidarsi in un processo chiamato apoptosi. Sebbene estremo, un tale sacrificio può essere un prezzo utile da pagare per evitare di propagare un lignaggio di cloni cancerosi.
Con una vera cavalleria di TP53 - 20 coppie in ogni cella - gli elefanti sono ben equipaggiati per la sorveglianza cellulare. Ma in qualità di delegato di spicco, TP53 in gran parte elimina l'interfono e non è ancora chiaro cosa stia eseguendo esattamente i suoi ordini di marcia e come.
Juan Manuel Vazquez, uno studente laureato nel gruppo di ricerca di Lynch, ha affermato che anche un esercito di scolaretti avrebbe bisogno di servi in picche per fare il suo sporco lavoro. Così ha deciso di cercare il genoma dell'elefante per altri geni con più copie. Quando Vazquez ordinò i geni degli elefanti per il numero di duplicazioni che avevano sostenuto, non fu sorpreso di vedere il TP53 prudente in cima alla sua lista. Immediatamente sotto di esso, tuttavia, c'era un gene chiamato "fattore inibitorio della leucemia", o LIF .
Con un nome del genere, il gene avrebbe potuto anche essere chiamato "risultato pubblicabile". A Lynch e Vazquez, sembrava quasi troppo bello per essere vero. E benissimo avrebbe potuto essere; Vazquez doveva ancora dimostrare che il suo gene candidato era effettivamente all'altezza del suo moniker.
Le balene sono un altro esempio del paradosso di Peto: nonostante le loro dimensioni, sono misteriosamente prive di cancro. (Wikimedia Commons) Quando i ricercatori hanno analizzato i genomi di 53 diverse specie di mammiferi, hanno scoperto che le cellule della maggior parte di questi animali, inclusi gli umani, trasportavano solo una coppia di geni LIF . Ma elefanti, hyrax rock e lamantini - che sono strettamente correlati - avevano tra le sette e le 11 coppie aggiuntive di LIF. Nel comune antenato di questi animali, qualcuno aveva lasciato il gene originale sulla fotocopiatrice e si era allontanato. La maggior parte dei duplicati di LIF erano però solo scansioni parziali ed erano diventate defunte nel tempo.
Ma, in questo tranquillo cimitero, uno zombi solitario si mosse: a differenza degli altri, una copia, LIF6, si resuscitò solo nella linea degli elefanti. In qualche modo, l'elefante LIF6 aveva surrettiziamente acquisito un interruttore che lo rendeva reattivo al TP53, una mutazione casuale e improbabile che trasformava la spazzatura genetica in macchinario praticabile. "È una di quelle cose quasi inaudite", dice Vazquez.
Ora, quando TP53 fece un severo cenno, LIF6 arrivò di corsa. Ogni volta che l'integrità genetica di una cellula di elefante veniva compromessa, TP53 lanciava l' interruttore di accensione di LIF6 . LIF6 produrrebbe quindi una proteina che creava buchi nei mitocondri della cellula, o centrale elettrica energetica. Questa mossa, che ha efficacemente sventrato il motore della cellula, ha innescato un seppuku cellulare istantaneo. E quando i ricercatori hanno bloccato l'espressione di LIF6 nelle cellule di elefante , sono diventati meno propensi a autodistruggersi in risposta a danni potenzialmente cancerosi al DNA, invece che assomigliano alle cellule più resistenti della maggior parte degli altri mammiferi. Sembrava che le cellule di elefante fossero pronte a rinunciare al fantasma, ma quando si trattava di cancro, questa era una benedizione sotto mentite spoglie.
Questo sistema, per quanto instabile, sembrava proteggere il corpo dell'elefante. Non che gli elefanti avessero meno jolly cancerogeni nei loro mazzi; erano semplicemente più propensi a buttare i jolly nel mucchio degli scarti e pescare di nuovo. Costringendo le cellule a morire prima che potessero diventare cancerose, LIF6 le stava proteggendo dalle malattie.
Jessica Cunningham, una biologa del cancro del Moffitt Cancer Center che non era affiliata allo studio, ha elogiato la qualità "di prim'ordine" della ricerca. "Stanno usando tutti i migliori esperimenti che puoi fare per ricercare questo", dice.
Dall'esterno, gli elefanti sembrano averlo capito. Perché non tutte le forme di vita hanno seguito l'esempio? Come dice Lynch, "Non esiste un pranzo gratis".
Cunningham conferma questa idea. "Il costo della soppressione del cancro negli organismi pluricellulari deve essere molto costoso", afferma. "Se fosse economico, lo faremmo sempre."
Si scopre che il capriccio cellulare ha degli aspetti negativi significativi. Le celle a grilletto possono essere troppo veloci per essere salvate. Ogni cellula interrotta deve essere sostituita e ricominciare da capo è un processo complicato.
Chi Van Dang, che studia anche le basi molecolari del paradosso di Peto ma non ha partecipato a questa ricerca, sottolinea che potrebbero esserci altre spiegazioni sul perché gli elefanti non hanno il cancro. Ad esempio, le specie più grandi tendono ad avere metabolismi più lenti. Le cellule che impiegano il loro tempo con la crescita e la divisione potrebbero avere più tempo per affrontare gli errori genetici.
"La correlazione [con duplicazioni di soppressori di tumori e riduzione del rischio di cancro] è chiara, ma non abbiamo causa ed effetto", spiega Dang, che è direttore scientifico del Ludwig Institute for Cancer Research e professore presso The Wistar Istituto di Filadelfia. Il caso può essere particolarmente vero quando si guarda più dell'albero della vita: gli elefanti non sono i soli a contrastare il paradosso di Peto. Le duplicazioni di TP53 e LIF6 possono essere un modo per aggirare il cancro, ma queste anomalie genetiche non sono state trovate in altre specie resistenti al cancro come le balene, il che significa che probabilmente esistono molti più tipi di soppressione del cancro.
Inoltre, secondo Cunningham, la soppressione del cancro non sempre va di pari passo con un grande corpo. Anche ratti e pipistrelli talpa nudi delle dimensioni di una pinta sono insolitamente resistenti al cancro. Potrebbero essere ancora in gioco altri fattori, come un sistema di riparazione iper-efficiente in grado di correggere i danni al DNA prima che sia troppo tardi.
Naturalmente, questi diversi metodi per prevenire il cancro non si escludono a vicenda. Gli scienziati tendono a concordare sul fatto che un percorso, per quanto potente, è improbabile che spieghi tutto il paradosso di Peto, specialmente attraverso diverse specie che sono state evolutamente separate per millenni.
In uno dei loro esperimenti finali, Vazquez e i suoi colleghi hanno aggiunto LIF6 alle cellule dei roditori, che normalmente trasportano solo una coppia di geni LIF . Con un nuovo set di monitor per sala sicofanica per ascoltare TP53, le cellule di roditori ferite camminavano avidamente sulla tavola. Ma l'effetto è stato modesto: poiché le cellule di roditori differiscono dalle cellule di elefante in molti altri modi (inclusa una cospicua mancanza di coppie extra di TP53 ), la semplice aggiunta di LIF6 non è stata sufficiente per generare ibridi totalmente resistenti al cancro. Pertanto, Lisa Abegglen, biologa del cancro presso l'Huntsman Cancer Institute dell'Università dello Utah, afferma che sono necessari ulteriori studi per confermare che la manipolazione del LIF6 nelle cellule di altri mammiferi, inclusi gli esseri umani, è di conseguenza.
Tuttavia, Abegglen, che ha condotto uno degli studi originali sull'abbondanza di TP53 negli elefanti nel 2015, ma non è stato coinvolto in questa ricerca, sottolinea che le differenze tra le specie non invalidano risultati così importanti.
"Ogni specie avrà una difesa diversa", afferma. “Più comprendiamo la biologia di base, più possiamo manipolare le cellule umane per essere come questi animali. La natura ha molto da insegnarci se sappiamo dove cercare. "
