La ketamina conduce una sorta di doppia vita, a cavallo tra la scienza medica e la droga del partito. Dalla sua invenzione nei primi anni '60, la ketamina ha goduto di un'esistenza tranquilla come anestetico veterinario e pediatrico somministrato ad alte dosi. Ma in una seconda vita più selvaggia, gli effetti della ketamina a dosi più basse - un profondo senso di dissociazione da sé e dal corpo - sono diventati un favorito illecito tra gli appassionati di psichedelia. Il neuroscienziato pionieristico John Lilly, che notoriamente tentò di facilitare la comunicazione tra uomo e delfini, usò il farmaco alla fine degli anni '70 durante esperimenti in vasche di deprivazione sensoriale. Negli anni '90, la droga era arrivata sulla pista da ballo come "speciale K."
Più recentemente, la ketamina ha assunto un terzo ruolo del tutto inaspettato. Dall'inizio degli anni 2000, il farmaco è stato studiato come un farmaco straordinariamente potente per il trattamento della depressione grave e del disturbo ossessivo-compulsivo (DOC). Se somministrata per infusione endovenosa, la ketamina può sollevare i sintomi della depressione e del DOC da pazienti che non rispondono ai comuni antidepressivi come Prozac e persino resistere a trattamenti come la terapia elettroconvulsiva (ECT).
Tuttavia, non è chiaro in che modo la chetamina produca effetti antidepressivi. Gli antidepressivi come Prozac sono inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) che aumentano i livelli del neurotrasmettitore serotonina nel cervello, che si ritiene aumenti l'umore. Il principale meccanismo d'azione della ketamina per produrre effetti anestetici dissociativi, d'altra parte, dipende da un altro neurotrasmettitore, il glutammato.
"L'ipotesi prevalente dell'effetto antidepressivo della ketamina è che blocca un recettore (o porto di attracco) per il glutammato", afferma Carolyn Rodriguez, professore di psichiatria a Stanford che ha condotto alcune delle ricerche pionieristiche sulla chetamina come trattamento OCD.
Tuttavia, nuove ricerche suggeriscono che l'influenza della ketamina sui recettori del glutammato, e in particolare sul recettore NMDA, potrebbe non essere l'unica causa dei suoi effetti antidepressivi. Secondo un recente studio sull'American Journal of Psychiatry di Rodriguez e dei suoi colleghi di Stanford, la ketamina potrebbe anche attivare un terzo sistema nel cervello: i recettori degli oppioidi.
È noto che la ketamina si lega debolmente al recettore mu oppioide, agendo da agonista per produrre una risposta fisiologica nello stesso sito del cervello in cui i narcotici come la morfina esercitano la loro influenza. È anche noto che gli oppioidi possono avere effetti antidepressivi, afferma Alan Schatzberg, professore di psichiatria a Stanford e coautore del nuovo studio.
Non ha mai avuto senso per Schatzberg che gli effetti antidepressivi della ketamina fossero il risultato del blocco dei recettori del glutammato, poiché i tentativi di utilizzare altri farmaci bloccanti il glutammato come antidepressivi hanno ampiamente fallito. Lo psichiatra di Stanford, che ha trascorso la sua carriera a studiare la depressione, si chiedeva se i ricercatori stessero inconsapevolmente attivando i recettori degli oppioidi con la ketamina.
"Potresti testarlo usando un antagonista del sistema oppioide per vedere se hai bloccato l'effetto nelle persone che rispondono alla chetamina", dice. "Ed è quello che abbiamo fatto."
I ricercatori hanno arruolato 12 soggetti con depressione resistente al trattamento e hanno somministrato loro un'infusione di ketamina preceduta da un placebo o ketamina preceduta da una dose di naltrexone, un bloccante del recettore degli oppioidi. Di questi, sette soggetti hanno risposto alla ketamina con placebo, "ed è stato molto drammatico", afferma Schatzberg, con la depressione che si alza il giorno successivo. "Ma nell'altra condizione, non hanno mostrato alcun effetto", suggerendo che era responsabile dell'attività del recettore degli oppioidi, non il blocco dei recettori del glutammato.
Mentre i bloccanti degli oppioidi hanno impedito alla ketamina di attivare i recettori associati, non ha bloccato gli effetti dissociativi dei farmaci, suggerendo che la sola dissociazione non influirà sulla depressione. "Non è quello, 'ehi, ti faremo un po' strano e otterrai l'effetto '", dice Schatzberg.
L'appello all'uso della ketamina come antidepressivo è abbastanza chiaro. Mentre gli antidepressivi più tipici possono richiedere da sei a otto settimane per produrre benefici, la ketamina agisce in poche ore.
"Ai nostri pazienti viene chiesto di rimanere in attesa fino a quando le terapie farmacologiche e di conversazione avranno effetto", afferma Carlos Zarate, capo del ramo sperimentale di terapia e fisiopatologia del National Institute of Mental Health (NIMH) che non era associato al nuovo studio. Durante l'attesa per i trattamenti tradizionali, i pazienti "possono perdere i loro amici o persino tentare il suicidio".
Un trattamento che funziona entro 24 ore? "È enorme."
Una fiala di ketamina. Il farmaco viene utilizzato principalmente come anestetico ma sta guadagnando popolarità come efficace antidepressivo. (Wikimedia Commons) Ma lo studio che collega la chetamina all'attività oppioide significa che è necessaria una dose aggiuntiva di cautela. Mentre la ketamina agisce rapidamente, gli effetti antidepressivi del farmaco durano solo da pochi giorni a una settimana, il che significa che in pratica sarebbero necessarie dosi ripetute. Ricercatori e clinici dovrebbero considerare il rischio di dipendenza nell'uso a lungo termine, afferma Schatzberg. "Finalmente entrerai in qualche forma di tolleranza, e non va bene."
Tuttavia, la nuova scoperta si basa solo su sette soggetti e deve ancora essere replicata da altri scienziati, afferma il professore di psichiatria Yale Greg Sanacora, che non è stato coinvolto nel nuovo studio. E anche se il processo fosse replicato, non dimostrerebbe che l'attività degli oppioidi della ketamina sia responsabile dei suoi effetti antidepressivi.
"Non lo dimostra affatto", afferma Sanacora, che studia glutammato, disturbi dell'umore e ketamina. "Mostra che il sistema di oppiacei deve funzionare per ottenere questa risposta".
Sanacora confronta il nuovo studio con l'uso di antibiotici per trattare un'infezione all'orecchio. Se somministrasse un farmaco aggiuntivo che blocca l'assorbimento di antibiotici nello stomaco, bloccherebbe il trattamento dell'infezione dell'orecchio, ma non concluderesti che gli antibiotici combattono le infezioni dell'orecchio attraverso l'assorbimento dello stomaco: hai solo bisogno di uno stomaco normalmente funzionante per consentire l'antibiotico fare il suo lavoro. Allo stesso modo, potrebbe essere necessario che i recettori degli oppioidi funzionino normalmente affinché la ketamina produca effetti antidepressivi, anche se l'attività degli oppioidi non è direttamente responsabile di tali effetti.
Complicando ulteriormente le cose, i placebo spesso causano meno dolore ai pazienti, ma i bloccanti oppioidi come il naltrexone hanno dimostrato di prevenire questa risposta, secondo Sanacora. Potrebbe essere, suggerisce, che tutto l'apparato della clinica - il personale infermieristico, l'attrezzatura - abbia esercitato un effetto placebo mediato dal sistema oppioide del cervello, e i pazienti che hanno ricevuto naltrexone semplicemente non hanno risposto a quell'effetto placebo.
"Questo è uno strumento molto importante e potente che è in tutta la medicina, non solo in psichiatria", afferma Sanacora. "E sappiamo che il sistema degli oppiacei è coinvolto, in una certa misura, in quel tipo di risposta."
È anche possibile, osservano i ricercatori nel documento, che l'azione della ketamina sul recettore del glutammato sia ancora importante. "La ketamina agisce in tre fasi distinte: effetti rapidi, effetti sostenuti e ritorno alla linea di base", afferma Rodriguez. La segnalazione degli oppioidi può risultare per mediare i rapidi effetti della ketamina, mentre "il sistema del glutammato può essere responsabile degli effetti sostenitori dopo che la ketamina è stata metabolizzata".
Un'interpretazione è che la ketamina blocca i recettori del glutammato sui neuroni che sono inibitori, nel senso che segnalano ad altri neuroni di emettere meno segnali. Bloccando questi neuroni dal fuoco, la ketamina può migliorare l'attività del glutammato nel resto del cervello, producendo effetti antidepressivi che persistono dopo la morte dell'attività degli oppioidi.
"La realtà è che è in una zona grigia", dice Sanacora. "Questo è solo un piccolo pezzo di un puzzle o una preoccupazione molto grande che dobbiamo davvero esaminare i dati in totale."
Quei dati sono imminenti. I risultati di uno studio clinico di Janssen Pharmaceuticals che utilizza esketamina, un isomero di ketamina e che coinvolgono centinaia di soggetti diventeranno presto pubblici, secondo Sanacora, che ha consultato l'azienda. E al NIMH, Zarate e colleghi stanno studiando idrossinorketamina, un metabolita della chetamina che può fornire gli stessi benefici ma senza effetti collaterali dissociativi.
L'obiettivo finale di tutta questa ricerca è di trovare un farmaco simile alla chetamina con meno responsabilità, e quello scopo è riportare i ricercatori ai fondamenti della scienza.
"Per me, una delle parti interessanti di questo studio è che suggerisce che il meccanismo della ketamina è complicato, agisce su diversi recettori oltre il glutammato ed è l'inizio di questo dialogo emozionante", afferma Rodriguez. "A volte la grande scienza solleva più domande che risposte."
