C'è una fotografia di LaDonna Lopossa che aiuta a raccontare la storia. Lei sorride, sdraiata sull'erba in modo vagamente Betty Grable in cima alla sua trama del cimitero. Il ritratto è stato un'idea di suo marito - nei loro decenni insieme sembra che George, alias Mr. No Serious, non abbia mai visto un bavaglio che non gli piaceva - ma è stato LaDonna a inventare la posa del cheesecake.
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"OK", aveva detto George, "ora togliti la maglietta."
"Giorgio!"
Clic.
Da un lato è un'istantanea sciocca di una donna di 60 anni in un cardigan e sandali sensibili a Winlock, Washington, in una giornata di sole nel maggio 2000. Dall'altro è un assaggio di un possibile futuro in cui la scienza ha risolto un problema terribile. Perché è così che LaDonna e George hanno affrontato il suo cancro letale, non solo fischiando oltre il cimitero, ma ciondolando in mezzo a esso.
Tre mesi prima, LaDonna era sdraiata in un letto d'ospedale a Olimpia per stendere il sipario. C'era molto da lasciar andare: quattro figli grandi, diversi nipoti, amici in chiesa, un buon matrimonio. (Non importa che mentre giaceva lì, George stava dicendo a gran voce alle infermiere che stava per colpire le sbarre per trovare un'altra moglie, che ha capito come il suo strano sforzo per facilitare la sua mente.) Era pronta a lasciare tutti e tutte quelle cose e più a causa del dolore.
La sua milza, normalmente nascosta sotto la costola più in basso a sinistra e non più grande di una pesca, era così piena di globuli bianchi che aveva le dimensioni di un melone. Non riusciva quasi a camminare. La sua pelle era spettrale, il suo sangue pericolosamente a corto di globuli rossi. Respirare era un lavoro ingrato. Vomito regolare Le pugnalate le fanno male nelle ossa, dove il midollo sporge freneticamente globuli bianchi o leucociti. Febbri ricorrenti. E fredda, stranamente, inquietantemente fredda : stava gelando sotto le coperte dell'ospedale.
Era troppo vecchia e troppo malata per sottoporsi a un trapianto di midollo osseo, un trattamento estenuante e altamente rischioso per il suo tumore del sangue, leucemia mieloide cronica (LMC). Aveva già provato l'altro trattamento CML standard, dosi regolari del potente interferone composto. Ma ha intensificato così tanto la sua nausea, la febbre e il dolore osseo che ha abbandonato il trattamento, come potrebbe. Senza nulla nel loro arsenale per combattere la leucemia, i dottori erano passati a Dilaudid, un derivato della morfina, l'antidolorifico narcotico. Era calmante, confortante e per un paziente nelle sue condizioni era, ovviamente, la fine.
George aveva consegnato la maggior parte delle sue cose e aveva prenotato un camion a U-Haul per trasportare le sue cose nel sud della California, dove si sarebbe trasferito con uno dei loro figli. È stata scelta la musica per il suo funerale, tra cui "Perché ho avuto molto da dare", che verrà cantata dai nipoti. Quando l'ospedale raccomandò di spostare LaDonna in un ospizio, George invece la portò a casa e seguì il consiglio del suo medico per convocare i bambini; Terry, Darren e Stephen sono volati dalla zona di Los Angeles e Kelly si è trasferita dal suo posto a Winlock. Uno dopo l'altro andarono in camera da letto, si sedettero al capezzale di LaDonna e salutarono.
La LMC è uno dei quattro principali tipi di leucemia adulta, ma non è comune e colpisce ogni anno 5.000 persone negli Stati Uniti. Di norma, è fatale, con la maggior parte dei pazienti che muoiono entro cinque anni dalla diagnosi. La prima fase, un'esplosione furtiva di globuli bianchi altrimenti normali, può durare mesi o anni; i pazienti sono spesso avvisati della condizione da un esame del sangue di routine. Se la malattia non viene controllata, i globuli bianchi diventano sempre più anormali, emettendo helter-skelter da particolari cellule staminali nel midollo osseo chiamate cellule mieloidi; tali leucociti hanno fatto esplodere i capillari, sopraffanno gli organi e soffocano i tessuti affollando i globuli rossi che trasportano ossigeno. Il decorso della malattia è eccezionalmente prevedibile, affermano i medici, ma la sua natura orologiera ha anche offerto agli scienziati un'opportunità: indiscriminare gli ingranaggi e le molle molecolari che spingono la LMC, la comprendono meglio di qualsiasi altro tumore.
Una volta, all'inizio di dicembre 1999, George stava guidando per vedere LaDonna all'ospedale di Olimpia e si fermò in un Safeway per acquistare un giornale. Mr. No Serious è un avido lettore, aveva anche brevemente gestito una libreria con LaDonna e ha divorato il giornale nella sua stanza d'ospedale. Come accadde, un trattamento sperimentale sulla leucemia stava facendo notizia. "La pillola della leucemia mantiene la promessa", ha riferito l'Associated Press, affermando che i pazienti con LMC "avevano conte ematiche normali entro un mese dall'inizio del trattamento". Lo studio era in corso all'Oregon Health & Science University (OHSU) di Portland.
George si affrettò fuori dalla stanza d'ospedale per trovare l'oncologo di LaDonna.
Obiettivo per l'intervento
Una strada ripida, tortuosa e alberata conduce al campus principale, che è arroccato vicino alla cima della Marquam Hill alta 574 piedi e nei giorni di nebbia sembra galleggiare sopra la città come un castello in una fiaba. Un altro percorso fino a OHSU è il tram aereo di Portland: due gondole di fabbricazione svizzera di acciaio luccicante svettano su cavi sopra l'Interstate 5, facendo sfrecciare avanti e indietro tra la riva occidentale del fiume Willamette e una piattaforma dell'ospedale arroccata più vicino al bordo di una scogliera che i malati di cuore che sbarcano potrebbero desiderare che sia.
Brian Druker arrivò alla OHSU nel 1993, anni prima che fosse costruito il tram e il murale della hall of fame nel corridoio adiacente includesse una sua foto. Alto, slanciato e leggero come un levriero, dai modi di parlare morbidi, Druker aveva 38 anni e aveva appena trascorso nove anni al Dana-Farber Cancer Institute, parte della Harvard Medical School, a Boston. "Ho visto il cancro come un problema trattabile", ha ricordato il percorso di ricerca che ha scelto dopo aver finito la scuola di medicina presso l'Università della California, San Diego. "La gente stava cominciando a ottenere alcuni suggerimenti e alcuni indizi e mi sembrava che durante la mia vita avrebbe potuto cedere alla scienza e alla scoperta."
A Dana-Farber, Druker è atterrato in un laboratorio studiando come una normale cellula umana dia origine a una crescita in fuga: la malignità. Tra le altre cose, il laboratorio si è concentrato sugli enzimi, proteine che cambiano altre molecole abbattendole (gli enzimi intestinali, ad esempio, aiutano a digerire il cibo) o collegandoli (gli enzimi del follicolo pilifero costruiscono fibre di cheratina setose). Gli enzimi compaiono anche nelle reazioni a catena, con un enzima che ne attiva un altro e così via, fino a quando non si compie un'impresa cellulare complessa; quindi una cellula può controllare un processo come la crescita o la divisione avviando una singola reazione, come ribaltare il primo domino. Sotto la guida del laboratorio, Thomas Roberts, Druker padroneggiava numerose tecniche per tracciare e misurare gli enzimi nei campioni di tessuto, passando infine a uno implicato nella LMC.
Elaborare i dettagli del motivo per cui questo particolare enzima è la chiave della LMC aveva coinvolto centinaia di scienziati in tutto il mondo - ricerche che avrebbero portato a numerosi premi Nobel - ma qui è praticamente iniziato Druker:
Innanzitutto, tutti i pazienti con LMC hanno l'enzima rinnegato nei loro globuli bianchi.
In secondo luogo, l'enzima stesso è il prodotto di un gene bizzarro, chiamato BCR-ABL, formato durante la divisione di una singola cellula staminale mieloide e successivamente trasmesso a miliardi di discendenti: le punte di due cromosomi, quelle strutture sottili che immagazzinano il DNA, in realtà scambiano luoghi, causando la fusione di geni separati chiamati BCR e ABL (vedi illustrazione). Il nuovo gene mutante BCR-ABL si trova su un peculiare cromosoma scoperto nel 1960 dagli scienziati dell'Università della Pennsylvania. Questo "cromosoma Philadelphia", visibile al microscopio, è il segno distintivo della CML.
In terzo luogo, l'enzima BCR-ABL è il gemello cattivo di un normale enzima che aiuta a controllare la produzione di globuli bianchi. Ma come un interruttore bloccato nella posizione "on", il mutante stimola la proliferazione selvaggia che è la leucemia.
Non è stato necessario essere un medico di Harvard per vedere che un singolo enzima che causa una leucemia fatale era, come affermano i ricercatori, un bersaglio attraente per l'intervento. E, in effetti, gli scienziati stavano quindi partendo per trovare o inventare composti che potrebbero bloccare l'enzima BCR-ABL.
Druker e i suoi colleghi di Boston, usando anticorpi appositamente progettati, hanno sviluppato un nuovo modo per misurare l'attività dell'enzima, uno strumento che si rivelerebbe prezioso per la valutazione di potenziali trattamenti per la LMC. Druker, un medico che portava la cravatta tra i dottori vestiti di jeans, stava correndo concorrenti in altri centri di ricerca per trovare un farmaco che sopprimesse il cancro disabilitando un enzima critico e risparmiando i tessuti sani nell'affare. Per tradizione, i trattamenti antitumorali hanno bombardato il corpo con potenti farmaci, uccidendo allo stesso modo cellule sane e cancerogene: "chemioterapia citotossica", i medici lo chiamano. L'alternativa, terapia mirata, avrebbe combattuto meglio il cancro con meno danni collaterali, o almeno questa era l'idea che spesso ha tenuto Druker in laboratorio fino alle 23:00
Poi le cose hanno cominciato a crollare. “Il mio matrimonio era fallito. Non ero quello che chiameresti un marito devoto. Ero un ricercatore, uno scienziato e un medico devoti. E questo ha richiesto un tributo. ”(Druker e sua moglie si sono separati dopo due anni di matrimonio e successivamente hanno divorziato.)
Tuttavia, con una ventina di studi pubblicati e un'abile tecnica di misurazione degli enzimi da mostrare per i suoi sforzi, Druker pensava di essere pronto a salire la scala di Harvard da istruttore ad assistente professore. "Mi sono seduto con il capo dell'oncologia medica a Dana-Farber", ha ricordato Druker. "Ha esaminato il mio curriculum e ha detto: 'Non penso proprio che questo lavoro andrà da nessuna parte qui.'" Traduzione: "Mi è stato detto che non avevo futuro a Dana-Farber."
"È stato terribile", ha ricordato. “Ero depresso. Ma mi ha costretto a dire davvero: credo in me stesso? Ho intenzione di farcela, fare la differenza? ”
Preoccupazione crescente
Chiesto di descrivere l'approccio di Druker, uno scienziato ha detto che si riduceva a "perseveranza e testardaggine nel non lasciar andare un'idea".
"Penso che intrinsecamente sia una persona timida", ha detto un altro. "Ma su questo" - terapia del cancro - "è come un crociato."
"Prende tutto ciò che è complicato, lo mette nella sua mente e produce l'interpretazione e l'intervento più semplici possibili."
“Quando fai una domanda, c'è silenzio nella stanza, silenzio quasi a disagio, e tu, mi hai sentito? Riflette prima di dare una risposta. "
"Lascia che la scienza parli."
Druker è cresciuto il più giovane di quattro figli a St. Paul, nel Minnesota, e ha frequentato le scuole pubbliche, eccellendo in matematica e scienze. Suo padre era un chimico della 3M il cui lavoro sui processi di stampa era brevettato. Sua madre era una casalinga che si è impegnata nella politica del consiglio scolastico e ha funzionato senza successo per il legislatore statale. Dopo essersi laureato in chimica all'Università di San Diego, rimase e, nel 1978, il suo primo anno di medicina, scrisse un documento di 16 pagine che suggeriva un futuro che avrebbe contribuito a creare. Scritto a mano con inchiostro blu su fogli di quaderno a righe e intitolato "Chemioterapia antitumorale", ha concluso che, un giorno, quando l'azione dei farmaci antitumorali sarà "compresa in termini biochimici, il campo della chemioterapia antitumorale dovrebbe fare progressi ben oltre i progressi già compiuti. ”
Dopo che il Dana-Farber Cancer Institute gli ha dato la corsa del barbone, Druker ha dato una nuova decisione. "Quando mi sono trasferito qui in Oregon, il mio obiettivo era quello di identificare una società farmaceutica che aveva un farmaco per la LMC e portarlo in clinica", ha detto.
In precedenza aveva incontrato Nick Lydon, biochimico della ditta farmaceutica svizzera Ciba-Geigy (che si sarebbe unita a Sandoz nel 1996 per formare Novartis). Lydon aveva collaborato con Roberts, ex capo laboratorio di Druker. "Ho chiamato il mio amico Nick a Ciba-Geigy e ha detto: 'Abbiamo quello che stai cercando.'" Si chiamava STI571. I chimici dell'azienda avevano sintetizzato questo e altri composti durante la ricerca di un nuovo farmaco antinfiammatorio, ma avevano imparato che poteva anche bloccare l'attività degli enzimi in una provetta. Tuttavia, non avevano ancora deciso cosa fare con il composto.
Nell'agosto 1993, Druker ricevette il suo primo lotto di liquido STI571 e un altro composto candidato dalla Svizzera. Utilizzando lo strumento di misurazione degli enzimi che aveva contribuito a sviluppare, ha confermato che STI571 ha fortemente inibito l'enzima BCR-ABL, che appartiene a una classe di enzimi noti come tirosina chinasi; l'altro composto lo ha fatto solo debolmente. Ha anche versato piccole quantità di STI571 in un vassoio di contenitori di dimensioni ditale che contenevano fluidi e globuli bianchi vivi derivati da un paziente con LMC. Druker aveva sperato che la crescita delle cellule avrebbe rallentato o fermato. Ancora meglio, le cellule sono morte. Inoltre, una grande quantità di STI571 somministrata a cellule sane in un piatto non ha prodotto danni. "Il contributo di Brian è stato fondamentale", ha ricordato Lydon, nel convincere la compagnia a "muoversi in quella direzione".
Ma, naturalmente, la strada verso le speranze infrante è lastricata di farmaci sperimentali che sembravano fantastici in una provetta ma falliti negli esseri umani. Gli scettici hanno sottolineato che centinaia di diversi tipi di enzimi tirosina chinasi sono al lavoro nel corpo e, hanno aggiunto, un farmaco che ne bloccasse uno bloccherebbe anche molti altri e causerebbe il caos fisiologico? "Ci sono stati molti oppositori che hanno sostenuto che sarebbe impossibile sviluppare specifici inibitori della protein-chinasi" per curare il cancro, Tony Hunter, biochimico del Salk Institute di La Jolla, California, ha scritto sul Journal of Clinical Investigation .
Le idee scientifiche non attecchiscono come semi di dente di leone che si diffondono su un terreno fertile. Hanno bisogno di sostenitori, persone che vogliono vincere . Druker si staccò, facendo altri esperimenti, come indurre una forma di LMC nei topi di laboratorio e sottoporli a STI571. Tutto tranne che eliminato la malattia degli animali. "Probabilmente impiegavo dalle 60 alle 80 ore settimanali", ha ricordato Druker, che nel suo scarso tempo libero gareggiava in gare in bicicletta, uno sport che richiede un'alta tolleranza per il dolore e la sensazione di quando uscire dallo zaino. "La mia vita in quei giorni era che avrei lavorato [in laboratorio], allenato, mangiato e dormito". Ciò che lo stava guidando, ha detto, erano i pazienti con LMC che stavano morendo.
Nel 1997, dopo aver pubblicato numerosi studi con colleghi a Portland e in Svizzera, Druker credeva che il composto fosse pronto per essere processato su esseri umani. Novartis non era d'accordo. Per prima cosa, quando ai cani era stato somministrato il farmaco in forma endovenosa, tendeva a causare coaguli di sangue alla fine del catetere. I chimici della Novartis hanno trascorso mesi a riformulare la droga liquida come una pillola. Ma quando i ricercatori hanno somministrato grandi dosi ai cani, gli animali hanno mostrato segni di danno al fegato. Alcuni funzionari dell'azienda, ricordò Druker, consigliarono di abbandonare del tutto il progetto.
Ma il danno al fegato del cane non lo ha spaventato; la chemioterapia, dopo tutto, è distruttiva. "Sapevamo come dare alle persone droghe tossiche contro il cancro", ha detto.
La prossima cosa che Druker fece potrebbe non essere stata illegale, ma certamente non era kosher. Evitò Novartis e andò direttamente alla Food and Drug Administration per vedere se avesse accumulato abbastanza dati per iniziare un processo umano. "Ho chiamato il tossicologo della FDA e ho detto:" Ecco il problema ". E disse: "Mio Dio, hai un sacco di dati, probabilmente accetteremmo questa domanda". Druker disse a Novartis cosa aveva fatto. "Mi sono preso un po 'd'acqua calda perché ero andato dietro la schiena."
Alla fine, nel giugno 1998, con il permesso della FDA di procedere, Druker somministrò STI571 a un essere umano, un uomo dell'Oregon di 68 anni con LMC. "Era quasi anticlimatica", ha ricordato Druker, "in quanto eravamo stati pronti nel novembre del 1996 ed eccolo più di un anno e mezzo dopo".
Aveva reclutato due eminenti oncologi per aiutare a condurre la sperimentazione clinica, Moshe Talpaz al MD Anderson Cancer Center di Houston e Charles Sawyers all'UCLA. Tutti i pazienti con LMC arruolati nelle tre città erano stati sottoposti a terapia con interferone e non erano riusciti a migliorare o erano ricaduti. Nessuno era idoneo per un trapianto di midollo osseo.
Aumentando gradualmente il dosaggio STI571, i medici hanno osservato per circa sei mesi che i conteggi astronomici di sangue bianco di quasi 100.000 cellule per millimetro cubo stavano scendendo a meno di 10.000, ben al di sotto della norma. L'analisi di uno dei primi globuli bianchi dei pazienti non ha trovato segni del cromosoma di Filadelfia, suggerendo che la leucemia era stata fermata alla fonte. Più impressionante, qualunque traccia del gene BCR-ABL rimasta avesse smesso di copiarsi. "Fu allora che sapemmo di avere qualcosa del genere mai visto prima nella terapia del cancro", ha detto Druker.
Mentre la parola si diffondeva su Internet, altri pazienti con LMC volevano entrare. Druker fece pressioni su Novartis per produrre più farmaco. Ma Novartis non era pronto. La droga era difficile da produrre, Daniel Vasella, allora amministratore delegato di Novartis e ora presidente del consiglio, avrebbe ricordato nel suo libro sulla droga, Magic Cancer Bullet . "Né [il farmaco] era una priorità, dato il piccolo numero di pazienti con LMC", ha aggiunto. Inoltre, dimostrare che era sicuro ed efficace richiederebbe un investimento sostanziale. "Un grave effetto collaterale potrebbe svilupparsi in uno su 1.000 pazienti e sarebbe la fine della sperimentazione", ha scritto.
Nel settembre 1999, Druker ricevette un'e-mail da un paziente con LMC di 33 anni a Montreal, Suzan McNamara. Era stata su interferone, che aveva soppresso la sua malattia per quasi un anno, ma ora stava ruggendo indietro e voleva partecipare a un processo STI571. "Ero malato al punto da riuscire a malapena a lasciare la mia casa", mi ha ricordato.
Druker le telefonò il giorno dopo e disse che sarebbero passati mesi prima che potesse iscriversi a uno studio: Novartis non si era impegnata a produrre più STI571. Ma, ha aggiunto, la società potrebbe spostarsi più rapidamente se avesse sentito direttamente dai pazienti.
McNamara e un amico hanno utilizzato un sito Internet per creare una petizione in cui si chiedeva che il farmaco fosse reso più ampiamente disponibile; migliaia di pazienti con LMC lo hanno approvato. Lo ha inviato a Vasella con una lettera in cui diceva: "Abbiamo visto con crescente preoccupazione la nostra convinzione ... che la fornitura del farmaco non è stata sufficiente per espandere i processi con la stessa rapidità che le prove fino ad oggi avrebbero giustificato".
"La lettera non può essere ignorata", ha detto Vasella. La società ha aumentato la produzione STI571.
L'onore di annunciare i primi risultati clinici è ricaduto su Druker. A New Orleans il 3 dicembre 1999, ha detto a un auditorium pieno di ematologi che tutti e 31 i pazienti dello studio hanno risposto favorevolmente a STI571, con una conta dei globuli bianchi di 30 che è tornata alla normalità entro un mese. Gli effetti collaterali della pillola - mal di stomaco, crampi muscolari - erano quelli che gli oncologi definiscono "da lievi a moderati". Druker afferma di non ricordare l'ovazione in piedi.
I risultati sono stati "il sogno di un oncologo molecolare diventato realtà", ha scritto Harold Varmus, che ora dirige il National Cancer Institute e ha ricevuto un premio Nobel per la ricerca che ha gettato alcune basi per il successo di STI571. Il farmaco, ricorda nel suo libro del 2009, The Art and Politics of Science, è stato "la migliore prova fino ad oggi che gli aspetti più fondamentali della ricerca sul cancro hanno avuto benefici drammatici per i pazienti con cancro".
La CNN, il New York Times, “Good Morning America” e l'Associated Press hanno trattato la rivoluzionaria pillola sul cancro.
Onda del futuro
Dopo che LaDonna Lopossa e i suoi figli si sono salutati nel febbraio 2000, è uscita qualche giorno in più e ha preso un appuntamento alla OHSU. L'oncologo di LaDonna e George erano riusciti a portarla nella seconda fase dello studio STI571, che avrebbe arruolato circa 500 nuovi pazienti in una dozzina di centri medici in tutto il mondo. Si trascinò nella clinica sul braccio di George. "In che cosa ci siamo messi?" Disse una delle infermiere, nel senso che la morte di LaDonna, che sembrava imminente, sarebbe stata considerata un segno nero contro la droga. Il suo conteggio dei globuli bianchi ha superato le 200.000, più di 20 volte normali. "Non c'erano due modi a riguardo", ha detto Druker. "L'hai guardata ed era nei guai."
La esaminarono e le diedero una pillola STI571. Lo ha vomitato.
La mattina dopo, George e LaDonna si svegliarono nell'appartamento di sua sorella a Portland e George trasformò LaDonna in un frappè alla banana. Più tardi quel giorno, la pillola STI571 è rimasta giù. E il prossimo, e così via.
"Entro tre settimane la sua milza è tornata praticamente normale", ha detto Druker. “Stava benissimo. Il conteggio dei bianchi era sceso. Un effetto simile a Lazzaro. È stato davvero miracoloso. "
Fu a maggio dello stesso anno che LaDonna e George visitarono il cimitero di Winlock per mettere fiori sul sepolcro di sua madre, che si trova accanto al complotto che LaDonna aveva comprato per sé. "Dovrei essere in quella tomba", disse a George.
"Bene", ha detto, "dal momento che non lo sei, perché non facciamo una foto?"
Alla fine dell'inverno del 2001, Druker e i suoi collaboratori avevano raccolto molti dei loro dati STI571: in circa il 95 percento dei pazienti, i livelli dei globuli bianchi erano tornati alla normalità e nel 60 percento il cromosoma di Filadelfia non era stato rilevato. La società ha presentato i risultati con la sua nuova domanda di farmaco all'FDA, che ha approvato in due mesi e mezzo, fino ad oggi la più veloce revisione dei farmaci nella storia dell'agenzia.
Dieci anni fa questo mese, il governo degli Stati Uniti ha annunciato che il farmaco, che Novartis ha chiamato Gleevec nel mercato nordamericano (Glivec in Europa), sarebbe stato disponibile per i pazienti con LMC. È stato un momento decisivo. Il secolo precedente di trattamenti per il cancro - successo intermittente, basato su test di prova ed errore, quasi sempre angosciante - sarebbe stato conosciuto dagli esperti come "prima di Gleevec". Da allora in poi è stato "dopo Gleevec", l'era della terapia mirata. In una conferenza stampa di Washington, DC, il 10 maggio, il Segretario alla Salute e ai Servizi Umani, Tommy Thompson, ha definito la droga una "svolta" e "l'onda del futuro". L'allora direttore del National Cancer Institute, Richard Klausner, lo descrisse come "un'immagine del futuro del trattamento del cancro".
Oggi Suzan McNamara sarebbe d'accordo sul fatto che il futuro è buono. Quando ha viaggiato per la prima volta a Portland nel 2000 per prendere parte allo studio Gleevec, ha ricordato: “Sono andato lì con metà dei miei capelli e anoressico, e non sono nemmeno riuscito a salire una rampa di scale. E sono tornato in un mese e mezzo 20 chili più pesante e pieno di vita. ”I suoi passi successivi furono frequentare la McGill University, studiare terapie per la leucemia e guadagnare un dottorato in medicina sperimentale. Ora 44, vive a Montreal e lavora a Ottawa per Health Canada, un'agenzia federale. Sempre su Gleevec, corre diverse miglia alcune volte alla settimana. "Andrei di più se non fossi così pigro", ha detto. Nel gennaio 2010 ha sposato il suo fidanzato di lunga data, Derek Tahamont, alle Hawaii. "Mi è stato vicino per tutta la malattia e tutto", ha detto. “Abbiamo deciso di salire su un aereo e sposarci su una spiaggia, solo noi due. È stato perfetto."
Gleevec ha incoraggiato le persone a pensare che il cancro non sia sempre un invasore mortale che deve essere annientato, ma un disturbo cronico che può essere gestito, come il diabete. Negli studi di follow-up condotti da Druker, circa il 90% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi che hanno iniziato a prendere Gleevec è sopravvissuto a cinque anni. "Dico ai pazienti quanto sono ottimista riguardo al loro futuro", ha detto Druker. “Stiamo proiettando per Gleevec che la sopravvivenza media sarà di 30 anni. Qualcuno a cui è stato diagnosticato 60 anni può vivere fino a 90 e morire per qualcos'altro. "
Quando LaDonna Lopossa aveva 60 anni, ha ricordato, Druker ha detto che l'avrebbe mantenuta in vita fino a quando non avesse compiuto 70 anni. Poi ha raggiunto quel traguardo. "Intendevo quando ho compiuto 70 anni", le ha scherzato allora.
LaDonna, ora 71, e George, 68, vivono a Battle Ground, Washington, una città rurale a 24 miglia a nord di OHSU, dove LaDonna rimane sotto la cura di Druker. I Lopossas vivono in un bungalow in un complesso residenziale sovvenzionato dallo stato dall'altra parte della strada rispetto a una famiglia che tiene le galline nel cortile e fa crescere le erbe a George. Un annuncio di rivista incorniciato per Gleevec con LaDonna è appeso a una parete del soggiorno. Due ritratti di Cristo abbelliscono una parete della sala da pranzo. George, che si affretta a dire che non è religioso - "nessuno sa che aspetto avesse Gesù", ha scherzato sull'iconografia di LaDonna - ha una sua tana, dove guarda "Family Guy".
LaDonna si offre volontaria presso la North Food Community Food Bank in fondo alla strada, nella chiesa mormone a cui appartiene e, telefonicamente, consiglia le persone a cui è stata recentemente diagnosticata la LMC per la Leukemia and Lymphoma Society. Una delle sue maggiori sfide in questi giorni, ha detto, è convincere i pazienti a continuare a prendere Gleevec; non hanno sopportato i sintomi della LMC fulminante e alcuni trovano fastidiosi gli effetti collaterali del farmaco.
Gleevec ha tenuto a bada la LMC di LaDonna per sette anni, momento in cui la sua malattia è diventata resistente al farmaco. Fortunatamente, gli scienziati medici e le case farmaceutiche avevano sviluppato due nuovi farmaci per la LMC, ciascuno disabilitando l'enzima BCR-ABL in modo diverso e compensando un tipo di resistenza di Gleevec. Sprycel non aiutò LaDonna, ma Tasigna lo fece - per circa due anni. Ora sta assumendo il suo quarto farmaco CML mirato, bosutinib, che è ancora sperimentale. "La sua leucemia è il miglior controllo che sia mai stato da quando mi sono preso cura di lei negli ultimi 11 anni", ha detto Druker.
Oncologia personalizzata
Seduto al piccolo tavolo da conferenza rotondo nel suo piccolo ufficio d'angolo in cima a Marquam Hill, Druker disse che stava ancora studiando la LMC, sperando di capire come eliminare ogni ultima cellula staminale mutante, e stava anche cercando di applicare "il paradigma di Gleevec" a altre leucemie. Una maglia da ciclismo giallo brillante indossata e autografata dal campione del Tour de France e sopravvissuta al cancro Lance Armstrong era appesa incorniciata al muro. Era una giornata limpida e la grande pallina di gelato alla vaniglia del Monte Sant'Elena era visibile dalla finestra esposta a nord e il triangolo bianco del libro delle favole del Monte Hood poteva essere visto attraverso la finestra rivolta ad est. Il ragazzo che non aveva le cose giuste per diventare un assistente professore di Harvard è oggi il direttore del Knight Cancer Institute dell'HSHS, dal nome di Phil Knight, fondatore di Nike e nativo di Portland, e sua moglie Penny, che nel 2008 si sono impegnate $ 100 milioni per la struttura. "Brian Druker è a dir poco geniale e visionario", ha detto Phil Knight in quel momento.
Le onorificenze sono arrivate, incluso il premio americano più importante del settore, il Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award, che Druker ha condiviso nel 2009 con Lydon e Sawyers. Delle sue numerose apparizioni nei media nessuno ha cambiato la sua vita più di una storia su di lui in People, "The Miracle Worker", pubblicata nel febbraio 2001. La rivista aveva inviato una giornalista di nome Alexandra Hardy per intervistare il medico che uccide il drago a l'ospedale tra le nuvole. I due si sono sposati nel 2002 e sono genitori di Holden, Julia e Claire. Druker ha dichiarato: “Adesso ho la possibilità di concentrarmi sulla famiglia come priorità. Non avrei potuto farlo 10 o 15 anni fa. "
Per alcuni osservatori, la favola di Gleevec perse presto la sua lucentezza. "Wonder Drug" per la leucemia soffre di battute d'arresto, "il Wall Street Journal ha riportato nel 2002 quando alcuni pazienti sono diventati resistenti al farmaco o non sono stati in grado di tollerarlo. Inoltre, i ricercatori sembravano lenti a produrre altri farmaci mirati a domare altri tumori, mettendo in discussione la promessa della strategia. Un giornalista di Time ha scritto nel 2006 che Gleevec era una "droga di Cenerentola", una scarpetta di vetro che si adattava a un singolo candidato. Sawyers ha affermato di essersi stancato dei ricercatori dicendo che Gleevec era un colpo una tantum, un colpo fortunato.
Il costo del farmaco è stato controverso dal primo giorno. La fornitura di un anno negli Stati Uniti ora costa circa $ 50.000, o circa $ 140 per pillola al giorno. Questo è il doppio del costo originale, che Vasella aveva definito "alto" ma anche "equo", perché il farmaco offre ai pazienti una buona qualità di vita e le entrate dell'azienda sostengono la ricerca su altri farmaci. (Alla domanda sui motivi dell'aumento dei prezzi, una portavoce di Novartis ha rifiutato di commentare.) In ogni caso, un farmaco che Novartis ha rifiutato di sviluppare perché il mercato era troppo piccolo è ora un successo. Nel 2010, Gleevec ha generato 4, 3 miliardi di dollari di vendite in tutto il mondo, il secondo farmaco con il maggior reddito della società. A dire il vero, Novartis ha fornito farmaci gratuiti o scontati per i pazienti a basso reddito. Nel 2010, la compagnia ha assistito circa 5.000 pazienti statunitensi donando loro un valore di 130 milioni di dollari di Gleevec e Tasigna, anch'esso un farmaco Novartis.
Ma pazienti, medici e altri si sono lamentati a lungo del prezzo di Gleevec. Nel suo libro del 2004, The Truth About the Drug Companies, Marcia Angell, ex redattrice del New England Journal of Medicine, ha suggerito che Novartis stava “ingannando” i pazienti su Gleevec. Recentemente, i medici hanno riferito che i pazienti hanno smesso di prendere Gleevec perché non potevano permetterselo, nonostante il programma di assistenza dell'azienda.
Druker, che ha affermato che il suo laboratorio ha ricevuto finanziamenti per la ricerca Novartis ma che né lui né OHSU hanno mai guadagnato i canoni di Gleevec, deplora il costo. "Dovrebbe essere un prezzo abbordabile, compreso tra $ 6.000 e $ 8.000 all'anno", mi ha detto. "La società avrebbe ancora un sacco di profitti." Ha continuato, "Molti farmaci antitumorali sono ora valutati bene fuori dal regno della convenienza. In quanto settore sanitario, dovremo affrontarlo e affrontarlo. "
Ci saranno molte cose da affrontare: sembra che Gleevec non sia stato solo un colpo fortunato. Il solo fatto che gli scienziati abbiano rapidamente progettato nuovi farmaci per far fronte alla resistenza di Gleevec dimostra che sanno sempre più cosa stanno facendo, ha detto Sawyers, ora al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Ha guidato un gruppo che è stato il primo a spiegare la resistenza ed è stato coinvolto nello sviluppo di Sprycel. "Perché sono così ottimista?", Ha detto. "Conosciamo il nemico e sappiamo come sconfiggerlo."
In effetti, diverse terapie per il cancro mirate agli enzimi hanno ottenuto l'approvazione della FDA sulla scia di Gleevec, compresi i farmaci contro forme particolari di cancro ai polmoni e cancro al pancreas. E i ricercatori affermano di essere rincuorati dai trattamenti negli studi clinici. Alcuni pazienti con melanoma la cui malattia è causata da una mutazione genetica nota sembrano trarre grandi benefici da un farmaco sperimentale chiamato PLX4032. Sawyers sta studiando una forma di cancro alla prostata stimolata da un recettore dell'ormone mutante e ha affermato che i test clinici di un farmaco (chiamato MDV3100) contro di esso sono "eccitanti". Un'analisi dell'industria farmaceutica stima che le case farmaceutiche stiano attualmente sviluppando e testando quasi 300 terapie mirate per il cancro molecolare alla Gleevec.
Arul Chinnaiyan, un patologo di ricerca specializzato in cancro presso la facoltà di medicina dell'Università del Michigan, ad Ann Arbor, è sincero sull'influenza di Gleevec. "Stiamo cercando di concedere in franchising il suo successo", ha affermato in merito ai suoi tentativi di applicare l'approccio terapeutico mirato ai tumori solidi, che sono più complessi della LMC. Ogni tipo di tumore solido può essere guidato da più enzimi e recettori erranti - strutture proteiche che trasmettono messaggi chimici - e la varietà di mutazioni può variare da persona a persona. Lo stesso Chinnaiyan ha scoperto due diverse fusioni di geni mutanti analoghi al BCR-ABL che sembrano guidare molti tumori della prostata. “The thought is if we know these are the molecular lesions, we'll be able to match the drug or combination of drugs appropriately, ” Chinnaiyan said.
Ho avuto un'idea di quella che lui chiama "oncologia personalizzata" un giorno in un birrificio ad Ann Arbor. Dall'altra parte del tavolo di legno sfregiato che mangiava un cheeseburger con pancetta e sorseggiando una birra era Jerry Mayfield, 62 anni, ex soldato dello stato della Louisiana. Con la diagnosi di LMC nel 1999, all'epoca al suo ematologo gli fu detto che Mayfield aveva da due a tre anni da vivere. Mayfield ha chiesto se ci fossero farmaci sperimentali da considerare. Il dottore ha detto di no. Mayfield ha controllato Internet, ha appreso STI571 e, dopo essersi insegnato a programmare per computer mentre si occupava del night desk presso la sede della polizia di Monroe, ha creato un sito Web, newcmldrug.com, per informare altri pazienti. Se avesse ascoltato il medico della sua città natale, Mayfield disse: "Senza dubbio non sarei qui oggi".
Gestisce ancora il suo sito Web e oggigiorno vive a Bloomington, nell'Illinois. Era ad Ann Arbor per vedere Talpaz, che aveva collaborato alla sperimentazione clinica iniziale di Gleevec a Houston, ma si era trasferito all'Università del Michigan. Si è preso cura di Mayfield per più di un decennio, somministrando in successione terapie mirate man mano che Mayfield diventava resistente o non poteva più tollerarle: Gleevec, Sprycel, Tasigna, bosutinib e ora ponatinib, l'ennesimo farmaco sperimentale che blocca la CML bloccando la corsa attraverso la clinica prove.
Mayfield è "un ragazzo poster per la terapia della LMC", mi ha detto Talpaz. "Sta andando molto bene."
Sulla musica squillante del pub Mayfield disse del suo gene BCR-ABL: "Ho avuto la mutazione G250E - ho la mutazione G250E - ed è per questo che sono diventato resistente a Gleevec."
La sua osservazione suonava come qualcosa di una macchina del tempo programmata da anni o decenni, quando le persone parleranno con disinvoltura delle loro mortali mutazioni genetiche e dei farmaci che le ostacolano. È un'immagine che Druker evoca spesso. "In un futuro non troppo lontano", ha scritto accettando il premio Lasker-DeBakey, "i medici saranno in grado di analizzare a fondo i tumori degli individui per difetti molecolari e abbinare ogni persona con terapie specifiche ed efficaci che produrranno una risposta duratura con una tossicità minima. "
Mayfield non è mai stato curato da Druker ma lo ha consultato. "Ero seduto nell'ufficio del mio oncologo locale un giorno dieci anni fa e il mio cellulare ha squillato", ha detto Mayfield. “Era il dottor Druker. Gli avevo inviato un'e-mail. Ero sbalordito. Dissi al mio oncologo: "È scortese rispondere a questa chiamata, ma questo è il mio eroe". È un uomo così gentile, gentile e premuroso, non meno arrogante. Ha salvato così tante vite. Tutti nel paese dovrebbero sapere il suo nome. È il tipo di idolo che dovremmo avere, invece delle star dello sport. ”
Il sito Web di Mayfield ha un "album di apprezzamento" dedicato a Druker, pieno di tributi da pazienti con LMC. Un'istantanea dopo un'istantanea mostra le persone che sorridono alla luce del sole - fare escursioni, piantare alberi, bere champagne - persone che si sono sentite commosse per dire che gli dovevano, beh, tutto . Hanno presentato dozzine di poesie e limerick, come questo da una paziente di nome Jane Graham:
C'era una volta un dottore di nome Brian
Sulla cui ricerca ci affidavamo tutti
Sapeva che eravamo malati,
Quindi ci ha fatto una pillola,
E ora non stiamo pianificando di morire.
Contrariamente alle aspettative
Druker si è incontrato con LaDonna Lopossa nella sala d'esame dove vede pazienti di studio ogni giovedì. George, che afferma che LaDonna ha una "qualità inaffondabile di Molly Brown", l'ha scacciata da Battle Ground per il suo controllo. Si sedette su una sedia mentre Druker, con indosso un completo blu scuro attillato, si appoggiò al bordo di un tavolo da visita. "Non sarei qui senza di te", ha detto LaDonna (forse a mio vantaggio).
"Bene, sei qui", disse Druker. "Stai andando bene."
"Sto, come, ballando per le strade bene."
"Grande. Alcun problema?"
"No. Ho solo un'eruzione cutanea. "
"Quando è iniziato?"
"Circa dieci settimane fa."
Mi chiese dell'eruzione cutanea e più tardi avrei lasciato la stanza per poterla esaminare.
"Lavori ancora alla banca del cibo?" Chiese.
"Sto facendo un giorno alla settimana."
"Come va?"
“Terrific”.
"Come va la tua energia?"
“La mia energia è bassa. Ma il mio cervello è attivo. "
"Stai solo facendo cose spettacolari, per quanto riguarda la leucemia."
"Lo so. Posso sentirlo."
"Cos'altro? Domande per me? "
"Domani andrò in viaggio."
"A?"
"San Diego e Knott's Berry Farm con tutti i miei nipoti." Aggiornò i loro progressi e Druker recitò la loro età, come per verificare che avesse i fatti giusti. Quando si rivolge agli scienziati in conferenze professionali, mostra spesso fotografie di LaDonna e dei suoi nipoti. Contrariamente a tutte le aspettative, dice, sta arrivando a vedere crescere i suoi pronipoti.
"Ho una vita così meravigliosa", ha detto LaDonna, piangendo. “E non lo volevo. Dissi ai miei dottori: "Non farmi più niente". ”
Abbracciandosi gli occhi con un fazzoletto di carta, ha menzionato la sua prima visita alla clinica, nel 2000, quando era appena arrivata dalla porta. "È stato tanto tempo fa", ha detto a nessuno in particolare.
Quindi, a Druker, disse: "Ma è andata veloce, no?"
"Non è vero?" Disse.
Terence Monmaney ha scritto per Smithsonian per la prima volta nel 1985. È redattore esecutivo. Robbie McClaran, con sede a Portland, ha fotografato la sua città natale adottata per il numero di novembre 2010.
LaDonna Lapossa si mette in posa in cima alla sua trama cimitero nel 2000. (Per gentile concessione di Ladonna Lapossa) 
"Stiamo solo vedendo l'inizio dell'abbinamento dei pazienti con il farmaco giusto e stiamo vedendo rapidi miglioramenti", afferma il Dr. Brian Druker. (Robbie McClaran) 
Diagnosi di leucemia nel 1999, a Jerry Mayfield, nella sua casa di Bloomington, nell'Illinois, fu detto che aveva da due a tre anni da vivere. " Speravo di vedere il millennio", dice l'ex soldato di stato, che ha creato un sito Web su una nuova terapia che ha iniziato a prendere. (Tim Klein) 
Gravemente ammalata di leucemia, Suzan McNamara iniziò a prendere la droga Gleevec nel 2000. Dieci anni dopo, si sposò alle Hawaii. (Per gentile concessione di Suzan McNamara) 
"Questo è un momento molto emozionante per essere nella ricerca sul cancro", afferma Arul Chinnaiyan (qui, nel suo laboratorio dell'Università del Michigan) che si ispira al successo di Gleevec. "Sono molto ottimista, la tecnologia è al punto in cui possiamo trovare le origini genetiche di diversi tumori". (Fabrizio Costantini / Aurora Select) 
"Quando sei quasi morto hai una prospettiva diversa sulla vita", dice Lopossa, a casa sua con suo marito George. "Hai più apprezzamento per quello che abbiamo." (Robbie McClaran) 
Quali sono le cause di un tumore mortale al sangue> Produzione cellulare > Nel midollo osseo, alcune cellule staminali producono corpuscoli rossi che trasportano ossigeno, mentre altri creano globuli bianchi o leucociti, che per lo più curano lesioni e combattono le infezioni. Il pus di una ferita infetta si tinge di bianco in gran parte dai leucociti. (Illustrazione per Smithsonian ) 
I cromosomi si incrociano accidentalmente br> LMC sorge quando una cellula staminale sbaglia durante la divisione. Invece che le 23 coppie cromosomiche vengano accuratamente duplicate, frammenti di cromosomi n. 9 e n. 22 cambiano posto, creando un aberrante "cromosoma Philadelphia" che porta un gene mutante. (Illustrazione per Smithsonian ) 
Un farmaco che colpisce il bersaglio > Il gene mutante produce un enzima rinnegato con lo stesso nome, BCR-ABL. Sprona la divisione dei globuli bianchi in fuga o leucemia. (Illustrazione per Smithsonian ) 
Un farmaco che colpisce il bersaglio br> Il farmaco CML Gleevec blocca l'enzima chiave di blocco all'interno della cellula, ripristinando la normale crescita dei globuli bianchi. (Illustrazione per Smithsonian )
